磺丁基-β-环糊精包被多西他赛冻干制剂的临床前药代动力学研究.pdf

docetaxel-- Preclinical of pharmacokinetics inclusion complex Submittedto Dissertation of Technology University Nanjing in fulfillmentof partial requirement forthe of degree Medicinal Masterof Chemistry By CAI Yang Vice HE Supervisor： Prof．Xuejun Vice Prof．HongqunQIAO 2011 May 摘要 临床前药代动力学研究的目的是阐明新药在体内吸收、分布、代谢和排泄的 过程和特点，提供一些重要的药动学参数，为剂型优化提供依据，为设计临床研 究给药方案提供基础，确保临床用药的安全性和合理性。 多西他赛为天然产物紫杉醇的结构类似物，是目前常用的抗肿瘤药物之一。 但药物在使用过程中有着明显的不良反应。因此，设计更为安全方便的药物载体 对多西他赛的临床应用前景显得尤为重要。现有以磺丁基一B一环糊精包被的多西 他赛冻干制剂，旨在提高药物的溶解度，降低药物的毒性和临床过敏反应，提高 机体耐受性，并且保持与市售普通注射液相同的生物利用度。本研究建立了一种 快速、灵敏、高通量的LC-MS／MS检测方法，测定SD大鼠和Beagle犬体内多西 他赛的浓度，研究其药代动力学特点，计算相应的药代动力学参数，并测定其在 大鼠体内的组织分布情况，为进一步药物安全性评价提供基础，为临床应用和剂 型优化提供参考依据。 (1)生物样品中多西他赛定量分析方法的建立 本文采用液相色谱一串联质谱(LC-MS／MS)法检测生物样品中多西他赛的浓 度。采用电喷雾离子化，选择性离子监测，检测对象：多西他赛， [M+Na]+ m／z830．7—549．4：紫杉醇，[M+Na]+m／z876．7—591．5：色谱柱为XTerra 柱，lOOmmx2．1mm，5．Opm。其中犬血浆检测方法的流动相为0．03％冰醋酸溶 液：甲醇(A-B，V／V)=30：70；大鼠血浆检测方法流动相为0．03％乙酸钠溶 液：乙腈(A-B，V／V)=40：60。结果显示两种检测方法线性良好，最低定量 限达到2．0ng／ml，回收率、批内，批间精密度、稳定性结果均在规定的范 围内，无明显基质效应影响。该方法专属性强，灵敏度高，成功应用于Beagle 犬及SD大鼠体内的药代动力学研究。 (2)磺丁