扑热息痛的合成工艺.pdfVIP

5 扑热息痛的合成工艺 5.1 概述 解热镇痛药是临床上常用的一类药物，有的已人工合成 100 多年，至今仍被广泛使用(如阿司匹 林) 。此类药物种类繁多，有水杨酸类、酚类和乙酰苯胺类等。它们能使体温降至正常水平，并 可解除某些躯体疼痛。 其解热原理是作用于下丘脑的体温调节中枢，通过皮肤血管扩张，散放出汗，而使升高的体温恢 复正常。 扑热息痛(对乙酰氨基酚，Paracetamol ，Acetaminophen)属于乙酰苯胺类解热镇痛药。 扑热息痛于本世纪40 年代开始在临床上广泛使用，现已收入各国药典。尤其是自60 年代，发现 非那西丁(Phenacetin)对肾小球及视网膜有严重毒副作用以来，逐渐形成了以扑热息痛代替非那 西丁的局面。 截止到2004 年，我国的扑热息痛中间体－对氨基苯酚的产量已达到3 万吨以上。 扑热息痛，化学名为对乙酰氨基苯酚，结构式为： 本品为白色、类白色结晶或结晶性粉末。无臭，味微苦。在热水或乙醇中易溶，在丙酮中溶解， 在水中微溶。熔点为168~172℃。 扑热息痛系乙酰苯胺或非那西丁在体内的代谢产物。它的解热镇痛作用与非那西丁相仿，其解热 效果与阿司匹林相似，但消炎效果较阿司匹林差。口服后吸收较迅速，在血液中的浓度能较快地 达到蜂值(约0.5~1h) 。在体内代谢产物主要为葡萄糖醛酸盐及少量硫酸盐，自尿中排出。 扑热息痛对胃无刺激作用，故胃病患者宜用；无阿司匹林的过敏反应，婴儿、儿童及妇女用于退 烧、镇痛较为安全。至目前为止，未见有明显的危害和致病性的报道。可用于治疗发热、头痛、 关节痛、肌肉痛和神经痛等。 5.2 扑热息痛的合成路线 由反合成分析知，合成对氨基苯酚是合成扑热息痛的关键，本节将着重介绍对氨基苯酚的几种合 成路线。 5.2.1 以对硝基苯酚钠为原料的合成路线 对硝基苯酚钠也是染料和农药中间体，其合成方法较成熟，产量很大，成本低廉。可由氯苯经硝 化和水解等反应制得。对硝基苯酚钠经酸化、还原和酰化可制得扑热息痛。 此路线反应经典，适合大生产，但原料供应常常受染料和农药生产的制约，有时很紧张；制备对 硝基苯酚钠的中间体对硝基氯苯毒性又很大，且用铁屑/盐酸还原后，产生的铁泥在“三废”防治 和处理上也存在困难。 此法是目前我国扑热息痛生产采用的方法。 5.2.2 以苯酚为原料的合成路线 (1) 苯酚亚硝化法 苯酚在0~5℃下与亚硝酸钠和硫酸反应，生成对亚硝基苯酚，再经还原可得对氨基苯酚。此法较 成熟；收率为80~85%，但使用硫化钠作还原剂，成本嫌高。 (2) 苯酚硝化法 由苯酚硝化可得对硝基苯酚，反应时需冷却(0~5℃) ，且有二氧化氮气体产生。因此，设备要求 较高。 (3) 苯酚偶合法 苯酚与苯胺重氮盐在碱性环境中偶合，然后将混合物酸化得对羟基偶氮苯，再用钯/炭为催化剂 在甲醇溶液中氢解得对氨基苯酚。 本法原料易得，收率可达95~98% 。但氢解反应需用昂贵的钯/炭作催化剂，从成本考虑，这条路 线并不理想。 5.2.3 以硝基苯为原料的路线 硝基苯价廉易得，它可由铝屑还原或电解还原或催化加氢等方法直接还原成中间体对氨基苯酚。 工艺流程较短，值得探讨。早在1979 年，Harting Chemicals 公司就建成了电解还原法生产对氨 基苯酚的生产装置。 这类反应经苯基羟胺(苯胲) 中间体，由Bamberger 重排(1894)完成。 (1) 铝屑还原法 苯胲是中间产物，不分离。此路线流程短，所得对氨基苯酚质量较好，副产物氢氧化铝可通过加 热过滤回收。 (2) 电解还原法 此法也是经苯胲一步合成对氨基苯酚。一般采用硫酸为阳极溶剂，铜作阴极，铅作阳极，反应温 度为80~90℃。其优点是可对还原过程进行控制，收率较高，副产物少。 除日本某些公司采用外，本法在工业生产中应用不多，一般仅限于实验室合成或中型规模生产。 原因是电解设备要求高，须用密闭电解槽防止有毒的硝基苯蒸气溢出，且电极腐蚀较多等。但在 电力资源充足，成本可进一步降低的情况下，用该法是可行的。 (3) 催化加氢法 此法同样是经苯胲一步合成对氨基苯酚。 但苯胲能继续还原为苯胺，这是本法最主要的副反应，其副产物生成量约为 10~15%。铁、镍和 钴等金属有利于苯胲转化成苯胺，而铝、硼和硅等元素及其卤化物可使硝基苯加速转化成对氨基 苯酚，并使苯胺的生成量降至最少。苯胺等副产物可加少量氯仿或氯乙烷处理除去。 本法一般采用活性炭负载的贵金属作催化剂，如铂、钯或铑等，反应可在常压或低压下进行。此 外，还可以用铂/钌复合催化剂，它可部分抑制副反应。苏联专利报道了以硫