达比加群酯调研报告.pdfVIP

  甲磺酸达比加群酯胶囊  一、基本信息      1、注册分类：3.1+3.1     2、剂型：胶囊     3、规格：美国上市：75mg、150mg     4 、适应症：全髋/膝关节置换术后 DVT 的预防、降低非瓣膜性房颤患者中风 和全身性栓塞的风险     5、用法用量：  CrCl30ml/min：150mg orally，一天 2 次；  15 ml/min CrCl30ml/min ：75mg orally，一天 2 次；  在临床治疗过程中，需评估肾功能情况并适时调整剂量；  指导患者不要咀嚼、破坏或打开胶囊；  以下情况需遵从服用建议：从别的口服或静脉抗凝药物转成该药或从该药 转成服用其他口服或静脉抗凝药物；  在微创手术或外科手术前暂时停止服用 PRADAXA，手术结束后立即恢复用 药。  6、不良反应：      常见的不良反应为出血和胃肠道不良反应；非常见的为药物过敏（0.1% ）  7、化合物结构：    8、分子量：     达比加群酯：627.75      甲磺酸盐：723.86    二、药理毒理研究概况  达比加群酯是一种新型的合成的直接凝血酶抑制剂，是 dabigatran 的前体药 物，属非肽类的凝血酶抑制剂。口服经胃肠吸收后，在体内转化为具有直接抗凝   血活性的 dabigatran 。dabigatran 结合于凝血酶的纤维蛋白特异结合位点，阻止纤 维蛋白原裂解为纤维蛋白，从而阻断了凝血瀑布网络的最后步骤及血栓形成。 dabigatran 可以从纤维蛋白一凝血酶结合体上解离，发挥可逆的抗凝作用。  口服本品后, 达比加群的绝对生物利用度为 3%~7%, 血药浓度最快在口服 1  h 达 峰，半衰期 14‐17 h，多次给药 3d 后血药浓度达稳态。口服去胶囊壳的本品比完 整的胶囊剂型的生物利用度高,  因此, 胶囊不得咀嚼、掰开或压碎后服用。    三、临床研究概况  1、BISTRO  Ⅰ：  目的：第一个针对达比加群酯安全性的临床试验，该研究 2000 年 10 月～2001 年 9 月在瑞典和挪威纳入 314 例全髋关节置换术后患者，多中心、开放、设计剂 量梯度(12.5、25、50、100、150、200、300mg，2 次/d ，或 150、300mg，1 次/d) 研究，旨在确定治疗窗。  结果：未见大出血事件，但最高剂量组( 300mg，2 次/d) 在接受治疗初始几 日内20 例受试者2 例出现多部位出血，小出血事件的发生具有明显的剂量相关性， 提示达比加群酯较大剂量口服仍安全，治疗剂量窗为 12.5～300 mg，2 次/d 。  2、BISTRO Ⅱ：  目的：多中心、随机、双盲、对照研究达比加群酯的量效关系，并比较不同 剂量达比加群酯及依诺肝素预防髋/膝关节置换术后深静脉血栓的安全性和有效 性的差异。  结果：深静脉血栓的发生率随达比加群酯剂量增加而降低，与剂量呈显著的 剂量依赖性，同样剂量下，分次给药和单次给药无显著影响。除低剂量组(100mg/d)  外，达比加群酯各组深静脉血栓发生率显著低于依诺肝素，安全性好，除低剂量 组大出血发生率显著低于依诺肝素组外，其他各组大出血发生率均与依诺肝素组 接近。表明达比加群酯在一定剂量范围内术后早期应用有效而安全，合理剂量为 100～300 mg /d 。  3、RE‐MODEL、RE‐MOBILIZE、RENOVATE、RE‐NOVATE Ⅱ：  目的：该四项研究均是针对全髋/膝关节置换术后患者发生深静脉血栓一级预 防的Ⅲ期多中心、随机、双盲、对照研究，共纳入病例数超过 10000 例。  结果：在预防全髋/膝关节置换术后深静脉血栓方面，达比加群酯至少与依诺 肝素疗效相似，但不优于较高剂量的依诺肝素，较大剂量的达比加群酯与依诺肝