人类白细胞抗原-HLA分子生物学及临床应用研究003.docVIP

第一章 概述 人们在进行组织移植的研究中发现，移植物能否存活是由供者与受者细胞表面抗原的特异性决定的。如两者的抗原特异性相同，则易于存活；若不相同，则发生排斥反应。这种引起移植物排斥反应的抗原称为移植抗原（transplantation antigen），亦称组织相容性抗原（histocompatibility antigen）。 多种动物均具有复杂的组织相容性抗原，统称为组织相容性系统。根据其抗原性强弱和诱发排斥反应的程度，把组织相容性抗原分为主要和次要两大类，其中能引起快而强的排斥应答的抗原系统称为主要的组织性容性系统（major histocompatibility system, MHS），编码MHS的基因群为主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex, MHC）。MHC是指某一染色体上的一群紧密连锁的基因群，它们编码的抗原决定着机体的组织相容性，且与免疫应答和免疫调节密切相关。 第一节 组织相容性系统的发现 关于组织相容性的研究可以追述至本世纪初Tyzzer（1909）对小鼠肿瘤移植的遗传分析试验，但一般认为应从英国科学家Gover（1936）发现H-2抗原的工作算起。1936年，Gover在研究小鼠血型抗原与移植肿瘤的关系时发现，用不同品系小鼠的红细胞免疫家兔，并用所得的抗血清检查不同品系鼠的红细胞，检出的4种红细胞抗原中的第2种抗原（抗原II），只存在于某些品系而不存在于另一些品系小鼠中。阳性和阴性品系的遗传规律符合简单孟德尔显性特征。更有意义的是他证实这种抗原II不仅存在于红细胞表面，而且为正常组织以及一株特定的肿瘤细胞所共有。缺乏这种抗原的小鼠，接受从具有这种抗原的供体来源的肿瘤移植物时，移植物会自行消退，并产生抗该肿瘤的共同抗体。说明阻止移植肿瘤生长的是一种免疫现象，而抗原II则是一种组织抗容性抗原，于是Gover就将控制这种抗原的基因称为组织相容性基因II或H-2。在此基础上，1938年Gover提出了肿瘤移植的免疫理论，即“正常和新生的组织中含异体抗原因子，受遗传控制，在移植物中存在，而宿主缺乏，故引起移植物的排斥。” 受Gover的发现启示，美国科学家斯内尔（George Davis Snell）自1935年起，将其兴趣由从事小鼠染色体突变的研究逐渐转向小鼠组织器官移植中的遗传学和免疫问题的研究。结合他以前从事的工作，Snell首先从培养纯系小鼠开始，期望利用纯系小鼠将H-2基因定位于小鼠染色体的某一特定位置。为此，他先将小鼠杂交，然后进行子代雌雄个体交配，连续进行20代，使该系小鼠染色体行的基因完全一致，得到纯系小鼠，然后利用这种纯系小鼠进行肿瘤移植，观察基因与移植物排斥的关系。但是，Snell很快就意识到这种传统的纯系小鼠中，由于任何2个纯系都有多个不同的染色体位点，无法用于研究某一特定位点的作用。直到1948年，Snell将两进交系小鼠杂交，采用其子代不断与亲代回交的方法，培养小鼠，并在这一过程中不断用抗H-2血清检测，使其不失去亲代的H-2抗原，经过10~20次回交的后代就成为遗传背景一致，而仅H-2为杂合子（亲代H-2与子代H-2）的后代。然后再通过兄妹杂交，用抗H-2血清剔出子代的H-2结构，这样反复回交选择的结果就形成了遗传背景一致，仅H-2位点不同的小鼠，即Snell所称的同类系（congenic strains）小鼠。同类系小鼠是继纯系小鼠之后在移植生物学上的又一重大发明，它为弄清编码组织抗容性抗原的基因位点打下了坚实基础。在一段时间内，Snell培育出69种同类系小鼠。但令Snell惊奇的是，在他培育的那么多新品系小鼠中，不同的H-2基因位点只有10个，其他都是等位基因，由此说明H-2基因具有多态性。随后，Snell与Gover合作，利用同类系小鼠证实了小鼠组织相容性基因位于第17号染色体上，称其为H-2基因复合体，编码H-2抗原。Snell由此推论在所有脊椎动物内都有H-2基因复合体的类似结构，它们编码组织相容性抗原。 正如Snell所预见的那样，人类也有类似小鼠H-2基因复合体的结构，人们称之为主要组织相容性复合体（MHC）。然而，对人类的MHC的研究却是从临床发现开始的。 人组织相容性抗原系统也称之为人类白细胞抗原（human leucocyte antigen, HLA）系统。它的发现，是继揭示人类红细胞血型系统后，在现代免疫学领域获得的又一重大突破。 早在1931年，当兰德斯泰纳（Landsteiner）因发现ABO血型而获得诺贝尔奖时，他就科学地预见到此种同种异体抗原可能也存在于白细胞及其他组织细胞上。1945年库姆（Coomb）建立了有名的库姆试验，这项技术不仅为发现新的血型抗体提供了有力工具，而且也证明了某些获得性溶血性贫