六种6%2c7-呋喃香豆素对大鼠肝微粒体CYP2C9和2C19活性的影响.pdfVIP

研究生：李聚仓 专业：药理学 导师：王德才教授 中文摘要 目的 通过体外孵育反应体系，观察六种6，7．呋喃香豆素类化合物(补骨脂素、异茴 芹素、花椒毒酚、花椒毒素、欧前胡素和异欧前胡素)对大鼠肝微粒体CYP2C9、 CYP2C19活性的影响，并计算半数抑制浓度ICso。在体外代谢实验结果的基础上， 普萘洛尔在大鼠体内药动学参数的影响。 方法 ①采用健康的成年雄性Wistar大鼠，经苯巴比妥诱导肝药酶活性，利用CaCl2 沉淀法制备大鼠肝微粒体，并测定大鼠肝微粒体总蛋白含量、CYP总量和细胞色素 b5(cytochrome 香豆素类化合物或阳性对照药氯霉素，使其终浓度为1．0，2．0，4．0，8．0，16．0和 高效液相色谱法分别检测体外反应体系中两种探针药代谢物4-OH—TBM和 活性的抑制程度。③取健康雄性大鼠16只，按体重随机分成两组。试药组(II)ig 和25h后剪尾取血，高效液相色谱法检测血浆中苯妥英钠的浓度，并计算药动学参 TCD， 数。④取健康雄性大鼠16只，按体重随机分成两组。试药组(II)ig50．0mg·k91 洛尔10 高效液相色谱法检测血浆中普萘洛尔的浓度，并计算药动学参数。． 结果 的生成量，且呈剂量依赖性抑制(Po．01)。六个浓度的香豆素化合物均有不同程度 (314．63／ag·h·mL1)、CL(0．16L·h1)、Tmax(5．64h)和Vd(0．99L·k91)：试药组(II) C￡(0．1lL·h-1)、Tmax(6．37h)和va(1．06L·kg1)。合用TCD后苯妥英钠的消除速率常 数屁明显减小，清除率CL明显下降，曲线下面积AUC明显增加。④两组普萘洛尔 常数‰明显减小，清除率CL明显下降，曲线下面积AUC明显增加。 结论 ①经苯巴比妥诱导后，应用CaCl2沉淀法制备的大鼠肝微粒体CYP含量明显提 高，能充分满足体外药物代谢研究的需要。②补骨脂素和欧前胡素对大鼠肝微粒体 CⅥ·2C9和CYP2C19的活性呈中等程度的抑制作用。其他香豆素化合物仍有较弱的 欧前胡素花椒毒酚异欧前胡素异茴芹素花椒毒素；对CYP2C19抑制作用大致顺 序是：补骨脂素欧前胡素异欧前胡素花椒毒酚花椒毒素≥异茴芹素。@TCD可 明显减慢苯妥英钠在大鼠体内的代谢过程。④TCD可明显减慢普萘洛尔在大鼠体内 的代谢过程。 关键词： 6，7．呋喃香豆素类化合物；肝微粒体；CYP2C9；CYP2C19；抑制作用； 苯妥英钠；普萘洛尔 EFFECTSOFFIX oNTHEH：El哈TIC 6,7．FUROCOIJ]MARINS ACTIⅥTYINRATS MICRoSO^Ⅱ￡CYTOCHRoM咂P2C9，2C19 Ju-cang Postgraduate：LI Speciality：Pharmacology De-·cai Tutor：prof．WANG ABSTRACT Objective To theeffectofsix investigate 6,7-furoeoumarin and liver isoimperatorin)on microsomal