胆固醇代谢相关酶Srebf2%2cHmgcr%2cCYP51%2cClusterin在ALS转基因小鼠模型脊髓中的mRNA水平变化.pdf

目 录 中文摘要………………………………………………………………………l 英文摘要………………………………………………………………………4 CYP51，Clusterin 研究论文胆固醇代谢相关酶Srebf2，Hmgcr， 在ALS转基因小鼠模型脊髓中的mRNA水平变化 前言……………………………………………………………………………………………．．7刖吾……………………………………………………………………………………………．．7 材料与方法………………………………………………………………7 结果……………………………………………………………………………………………13 附图……………………………………………………………………．15 附表…………………………………………………………………………19 讨{念……………………………………………………………………………………………2l 结论……………………………………………………………………………………………26 参考文献………………………………………………………………．．26 综述Clusterin生物学特征及其和相关疾病的联系……………………．30 致谢…………………………………………………………………………………………………．．40 个人简历……………………………………………………………………．41 中文摘要 CYP51，Clusterin 胆固醇代谢相关酶Srebf2，Hmgcr， 在ALS转基因小鼠模型脊髓中的mRNA水平变化 摘 要 目的：肌萎缩侧索硬化(ALS)是运动神经元病(MND)最常见的 类型。脊髓前角运动神经元，脑干后组运动神经核及锥体束均有选择性 受累。ALS病理表现为脊髓和延髓上下运动神经元损害并存，疾病后期 病人呼吸机无力致呼吸衰竭并发肺部感染而死亡。为了进一步深入探索 质谱筛查，发现胆固醇代谢通路多个环节的酶存在异常改变。大脑占整 个机体体重的2％，但大脑胆固醇占整个机体胆固醇总量的25％。胆固醇 是构成细胞的重要成份之一，它分布于人体各组织中，其中在脑组织中 含量最丰富。胆固醇在神经系统发育，膜运输，信号转导，突触形成以 及神经元发挥正常功能都有重要作用。不同与其他系统，神经系统胆固 醇多来源于自身合成，神经系统胆固醇主要由星形胶质细胞，少突胶质 细胞合成，胆固醇在胶质细胞和神经元间可以运输，维持稳定状态，由 于血脑屏障的存在，中枢神经系统和外周器官的胆固醇代谢相对隔离。 一旦神经系统胆固醇代谢受到影响，神经元功能就会受到影响，最终导 致中枢神经系统异常及显著的神经变性。神经系统胆固醇代谢异常见于 多种神经变性疾病。亨廷顿病病人及动物模型中发现有血浆胆固醇水平 降低，神经系统胆固醇合成减少，神经元细胞膜胆固醇增多。在阿尔兹 海默病细胞及动物模型中，胆固醇水平升高可以增加脑内淀粉样蛋白， 而他汀类药物可以降低淀粉样蛋白。多项研究表明ALS(肌萎缩侧索硬 G93A小鼠 化)病人存在能量代谢异常，高脂血症为预后保护因素。SODl 也有类似报道。本实验室SODlG93A小鼠基因表达谱资料显示，胆固醇 代谢通路异常。Srebf2，CYP5 鼠均有较显著的改变。 本实验应用国际公认的ALS转基因模型(SODlG93A小鼠)来研究 中文摘要 1以及 中脊髓胆固醇代谢的变化。 方法：(1)转基因鼠的繁殖所有动物均饲养在恒温、恒湿和无菌条件 代鼠经基因鉴定确定是否带有人突变SODlG93A的基因。(2)实验分组 研究对象共分为两组组：60天，症状早期(120天左右)。每个时期组选择 和筛选通过分析本实验室的转基因小鼠脊髓基因芯片数据，发现有20 选取srebf2，hmgcr，CYP5