蛋白多肽类药物体内药代动力学特征及分析方法研究进展.pdfVIP

药 物 生 物 技 术 PharmaceuticalBiotechnology 2014，21(4)：363～366 363 蛋 白多肽类药物体 内药代动力学特征及分析方法研究进展 杨 旭，潘佳佳，夏 菲，王 妍，沈子龙，徐寒梅 (中国药科大学 生命科学与技术学院，江苏 南京210009) 摘 要 文章结合近年来国内外蛋白多肽类药物非临床药代动力学研究进展，通过与传统小分子药物比较， 对该类药物在动物体内的药代动力学特征及分析方法进行了评述，为蛋白质多肽类新药的设计、研究与开发提供 相关的依据。与传统小分子药物相 比，蛋白多肽类药物在给药途径、体内分布、代谢、消除等方面都具有鲜明的自 身特点。在生物体内，这类药物具有首过效应显著 ，体内靶向分布、受体介导消除、极少以原型药物形式排泄，血 浆蛋白结合率较高等特征。在分析技术方面，文章中主要介绍了酶联免疫吸附测定、放射性同位素示踪技术、Lc— MS／MS技术 、活体成像技术、电化学发光免疫分析以及微流控芯片免疫分析等方法。 关键词 蛋白多肽类药物 ；药代动力学特征 ；分析方法 中图分类号 Q516 文献标志码 A 文章编号 1005—8915(2014)04—0363—04 蛋白质与多肽分子对维持机体的正常功能起着至关重 在设计药物时，将药物蛋白序列与靶向分子 (如 RGD片段 要的作用，作为药物具有特异性强、用药剂量低、功能明确、 等)偶联，可使药物迅速富集到病灶部位 ，能够显著提高药 毒副作用小等特点…。随着生物技术 的发展，已有大量蛋 物疗效和降低药物毒性 j。近来，有研究者应用噬菌体展 白多肽类药物进入市场。 示技术 (Phagedisplaytechniques)筛选出了具有鼻-脑归位 功能的多肽片段，并将获得的归位肽作为一种新型靶向分 1 蛋白多肽类药物药代动力学特征 子应用于药物的脑内投递 。 蛋白多肽类药物在分子结构、理化性质以及作用机理 与小分子药物相比，蛋 白多肽类药物的表观分布容积 等方面与传统小分子药物都有着本质 区别 ，在生物体内有 (Vd)通常较小，组织药物浓度与血药浓度的比值约为 1％ 其 自身的药代动力学特点与规律。 ～ 10％，脑组织 中更低约0．1％[62。本课题组开发的一类 1．1 给药途径 新药抗肿瘤多肽 mPEG—SC20k-HM一3，在sD大鼠体内Vd为 目前，蛋白多肽类药物大都选用非 胃肠道途径给药 ，如 0．11L／kg，在肝、肾、心、脾、肺及肌肉中药物浓度与血药浓 iv、se、im等。有报告指出，鼻腔给药可以促进生物制剂在组 度之比为 0．5％一5％ 。 织 ，尤其是脑组织中的特异性分布，一些鼻腔给药的小肽类 1．3 代谢与消除 药物，如黄体生成素释放激素，血管紧张素II等已经上市 。 在生物体内，小分子药物代谢的主要途径是与肝微粒 蛋 白多肽类药物口服制剂的开发一直都是国内外研究 体中P450酶系发生氧化、还原及结合反应。而蛋白多肽类 的热点。采用脂质体、微粒或纳米粒作为药物载体，可以有 药物则多是通过与器官组织中的蛋 白酶发生水解反应进行 效抑制药物酶解和促进药物吸收。最新的研究表明，细胞 降解。此外，这类药物还可通过靶点介导进行消除(Target— 穿透肽 (Cellpenetratingpeptides，CPPs)，如HIV-1Tat，Pene— mediateddrugdisposition，TMDD)，当药物分子与相应配体 tratinandOligoar．Ginine，是一种可以促进蛋白质多肽分子 (受体)结合后 ，通过胞吞作用进入细胞，随后在溶酶体进 肠道吸收的有力工具。例如，Penetratin能够显著