羟丙基-β-环煳精在注射剂中的应用研究进展.pdfVIP

药学专论 2010年第 l9卷第 l3期 3．2 慢1生l毒性 l 了17例白血病患者伊 曲康唑的HP一13一CD溶液静脉注射给药 7d Brewster用大鼠和猴进行 了2一HP一31一CD的亚急性和亚慢 加 口服给药 (200mg／次，每 日1～2次)14d后的药代动力学特征 性毒性试验 ，隔天静脉注射 200mg／kg2一HP—B—CD或盐水 ，共 和安全性。静脉注射给药48h后伊 曲康唑即达稳态血药浓度，给药 14d或 9Od。结果亚急性研究中大 鼠未见病变或死亡；虽然雄 鼠注 结束时的最低血药浓度为 (0．54±0．20)Ixg／mL，维持在治疗浓度 射HP—B—CD后比对照鼠体重增加更快，但各组体重无显著性差 之上，随后在每 日2次 口服时伊 曲康唑的最低血药浓度可维持在 异；两组 鼠食物消耗、血液参数 、临床化学、器官质量、器官对体重 (1．12±0．73)p．g／mL以上 。和以往 的研究一样 ，所有患者出现 的主 的比例未见不同；尸检未发现与给药有关的明显变化，注射部位无 要不 良反应为 胃肠道反应 ，生化和血液学指标 (包括肾功能)异常 刺激性，组织检查未见与给药有关的变化。亚慢性毒性研究中，大 较常见，但都呈一过性。因此表明，7d静脉注射加 14d的每 目2次 鼠体重、食物消耗、器官质量也无差别。猴的试验结果表明，动物体 口服治疗是一个较理想的治疗方案，耐受性和安全性均较好。 重和食物消耗无区别 ，只是雄猴血红细胞压积和血红蛋 白水平显 4 应用情况 著增加 ，血钠显著降低。在给予大鼠口服HP—B—CD500，2000， 目前国内采用 HP—B—CD作为增溶剂用于注射给药的上市 5000mg／(kg ·d)共 25个月时发现 ，HP一31一CD可引起胰腺外分 产品为伊曲康唑注射液”(西安杨森)，每 1mL注射液含 10mg伊 泌腺增生和肿瘤。给药组动物出现的胰腺外腺腺体瘤在未给药对 曲康唑，以400mgHP—B—CD为分子包合物来溶解伊 曲康唑，这 照组和正常组动物 中未 曾发现过 ，引起这些肿瘤可能与缩胆囊肽 样每次注射伊 曲康唑200mg的同时也注射了8gHP～8一CD，按 的促有丝分裂作用有关。但给予小鼠500，2000，5000mg／(kg·d) 每 日2次最大用量计 ，每 日的人用剂量为 16g。另外有注射用蒿甲 HP—p—CD22—23个月时却未发现该肿瘤。因此，这些发现的临 醚和丁苯酞氯化钠注射液两个产品正在国家食品药品监督管理局 床相关性尚不明确。 审评中，目前已经获得临床批件 ，已进入临床研究。 3．3 致癌毒性 0l HP—B—CD作为一种新型助溶辅料，具有一定的药剂学应用 沙门菌 一哺乳动物微粒体平板诱变试验表明，HP—B—CD没 价值。随着对其临床应用安全性的不断了解，应用范围也将不断扩 有诱变性。20％，40％或 50％的HP—B—CD水溶液对皮肤、眼或 大，因此 目前采用其制备的注射液批准上市的虽不多，但研究得却 肌肉均无刺激性 。采用 Aaes—Samonella法和鼠微核法进行诱变试 很广泛。李贵海等”研究了注射用HP—B—CD制备的新鱼腥草素 验，结果均呈阴性 。致癌性试验也未见有不利 的报道 。 冻干粉针的药代动力学，结果该冻干粉针在 Beagle犬体内的代谢 3．4 溶血性和刺激性 过程符合一室模型，注射给药后达峰时间( 为5rain)较快，消除 HP一31一CD质量分数在 0．5％时会产生溶血作用 ，质量分数 速率也很迅速，消除半衰期为 8．67min，表明药物作用迅速、维持 越高 ，溶血作用越强，这可能与细胞膜上的某些成分溶解脱离并导 时间短、代谢快。郭涛等 “采用包合技术，以冷冻干燥法制备了大 致细胞膜破裂有关 “。另有试验表明，HP—B—CD质量分数约为