胰岛素受体介导的肝靶向脂质体配体的合成研究.pdfVIP

胰岛素受体介导的肝靶向脂质体配体的合成研究1 1，2 1，* 1 1 伍晓春 ，吴勇 ，海俐 ，王珊 1 四川大学华西药学院，成都（610041） 2 四川师范大学化学与材料科学学院，成都（610066） E-mail ：wuxiaochungy@163.com 摘 要：脂质体是一类具有被动靶向作用的药物转运载体，为制备具有被动和主动靶向双重 作用的脂质体，选择了以胰岛素受体为作用靶点，设计并合成了用于新型肝靶向药物传递系 统的脂质体配体，以赋予脂质体的双重靶向性。论文选择了以聚乙二醇 2000 和胆固醇为起 始原料，经过Williamson成醚反应、酰化反应得到关键中间体：含羧基功能基的聚乙二醇 2000-胆固醇偶联物 3 ，3 的结构经1H NMR和IR予以确证。3 最后和胰岛素缩合，得目标化 合物 4。所得目标物 4 分子量经MALDI-TOF确证。 关键词：肝靶向药物；胰岛素受体；脂质体配体；合成 中图分类号：R914 1．引言 [1] 脂质体在许多肝脏疾病的治疗和诊断中显示了明显的优越性，受到广泛的关注 。然而 传统的脂质体仍然存在靶向分布不理想、稳定性较差等缺点，因此限制了脂质体在肝脏疾病 治疗领域中的应用。近年来，为使脂质体专一作用于肝脏部位和提高其稳定性，已开发出了 多种新型的肝靶向脂质体，如通过对脂质体表面进行特异性修饰，赋予其主动靶向的特征， 使其能够靶向到肝脏[2] 。但这类脂质体目前仍存在靶向性不够的问题，其原因在于还缺乏一 种具有良好靶向性的脂质体的配体。因而设计并合成这样一种新型的脂质体配体，以用于肝 靶向药物传递系统中主动靶向脂质体的制备，成为发展以受体介导的脂质体治疗肝脏疾病的 关键所在。 胰岛素受体是存在于肝细胞膜上的一类特异性受体，当人肝细胞发生癌变时，其肝细 胞表面的胰岛素受体大量增加，为正常肝细胞膜表面的532倍，所以胰岛素受体是一个将药 物靶向导入到肝细胞的一个理想靶标[3] 。因而，我们在国内外首次提出制备一类肝靶向脂质 体的新型配体，即胰岛素-桥-胆固醇分子，此类新型配体的特点是利用胆固醇-PEG-胰岛素 偶联物的脂溶性胆甾部分嵌入到阳离子脂质体双层分子中，使胰岛素暴露在脂质体表面，从 而可识别肝癌细胞表面的胰岛素受体。这种脂质体配体可用于制备主动靶向脂质体并包裹药 物，如反义寡聚核苷酸(ASON)，紫杉醇，5-Fu等。可以设想，此类具有肝靶向性的脂质体 在包裹药物分子并进入体内之后，将会与肝细胞膜上特异性的胰岛素受体结合，从而在这个 靶点上释放出药物，发挥药物的治疗作用。这类新型配体是一类有普遍适应性和广泛用途的 配体，可作为一种新型材料用于肝靶向药物传递系统，将药物定向在肝脏释放从而增强其治 疗作用，降低药物对其他靶点毒副作用。 ———————————————— 1 本课题得到高等学校博士学科点专项科研基金（20050610085）的资助。 - 1 - 2．合成路线 以聚乙二醇2000为起始原料，经过醚化，酰化和缩合三步反应反应得到目标化合物， 其合成路线见Scheme 1. H H NaH,DMSO PEG2000 + H H H H