9a84量子化学研究及其与晶体结构的比较.pdfVIP

第11卷第4期 中国药物化学杂志 Vd．11No．4 P187 珈1年8月总42期 ChineseJournalofMedicinal San42 Chemistry Aug．2001 文章编号：1005—0108(2001)04—0187—06 喜树碱构象的量子化学研究及其与晶体结构的比较 宋云龙，张万年。，季海涛，周有骏，朱驹，吕加国 (中国人民解放军第二军医大学药学院。上海200433) 摘要：喜树碱类抗肿瘤药物是临床广泛使用的经典的作用于DNA拓扑异构酶I的特异性抑制 剂。已有的喜树碱构象研究结果彼此并不一致，而采用可靠方法进行构象研究是阐明该药物作用 模式的关键一环。本文在分子动力学搜寻喜树碱构象空间的基础上，采用量于化学的半经验 AMl、PM3方法和ab imfio的R}玎P／3-21G、RHF／6—31G方法对近似晶体结构构象的分子力学构象 进行丁系统优化。所得构象均采用密度泛函方法B3LYP／6．31G(d)进行单点能计算。并和喜树碱 碘乙酸酯的晶体结构进行了比较。结果表明，abimfio方法得到的构象更接近晶体结{封构象，而半 经验方法得到的构象接近初始的分子力学构象。曲imdo方法研究表明喜树碱E环内酯部分形成 分子内氢健．使E环内酯键反应性提高，可与Topoi—DNA共价复合物形成较好的相互作用，同时 又使喜树碱易受溶剂水的影响而开环失去活性。 关键调：喜树碱；拓扑异构酶I；分子构象；分子内氢键 中圉分类号：R979．1 文献标识码：A 喜树碱(carnptothecin，CPT)类抗肿瘤药物是 得到可靠的定量构效关系模型．还是进行分子对 目前临床上最广泛使用的作用于DNA拓扑异构 接研究都是十分必要的。已有研究均表明喜树碱 酶I(topoisomerase I，Topoi)的化合物．也是最的构象差异主要发生在E环内酯部分；喜树碱在 经典的Topoi的特异性抑制剂…。迄今为止，喜溶液中存在内酯与羧酸盐形式的平衡。仅内酯形 树碱与TopoI—DNA共价复合物的三维晶体结式才具有活性。所以E环内酯是极其重要的药效 构尚未测得。已提出的两种药物作用模型均只能 团。因此，很有必要通过量子化学方法对喜树碱 部分解释实验事实，且相差甚大[2·“。最近，研究 的构象进行深入研究。本实验是在分子动力学搜 人员合成了5个20位不同取代的类似物，宴验结 寻喜树碱的构象空间基础上。采用半经验量化 果不能通过已有的模型进行合理的解释[4]。 AMl、PM3以及ab initio方法等各种不同水平的 为准确阐明喜树碱的作用模式，采用可靠构 量子化学手段对近似晶体结构构象的喜树碱分子 象是极其重要的。已有的构象研究均表明喜树碱 力学优化所得的低能构象进行了优化研究．所得 分子主要存在A、B两大类构象。MM2方法优化 构象均采用密度泛函方法B3LYP／6—31G(d)计算 得到A型构象较B型构象能量至少高0．5kcal· 单点能，并同喜树碱碘乙酸酯晶体结构进行了比 mol—lt51，而MM3方法的结果与MM2相反[“。 较，为下一步进行深入的构象空间考察以及将来 认为A型构象能量较B型低约8．02kcal·m01—1。 采用QM／MM方法研究药物与裂解复合物的相 已有的喜树碱类化合物晶体