胱硫醚β-合酶在酒精性肝病中的作用.pdfVIP

83o TianjinMedJ，Sep2010，Vol38No9 胱硫醚 p一合酶在酒精性肝病中的作用 李俊卿 周俊英 关键词 肝疾病，酒精性 s一腺苷甲硫氨酸 高同种半胱氨酸血症 胱硫醚B合酶 内质网 综述 肝脏是蛋氨酸代谢的主要场所 ，蛋氨酸代谢障碍所致的 2 高同型半胱氨酸血症 肝损伤是酒精性肝病 (alcoholicliverdisease，ALD)的重要发 肝脏是 Hcy的主要代谢场所，Hcy在体内的代谢途径主 病机制l11。同型半胱氨酸 (homocysteinemia，Hey)是一种含硫 要有2种：(1)再甲基化途径。Hey在蛋氨酸合成酶作用下， 的非必需氨基酸，是蛋氨酸循环的重要中间产物。蛋氨酸代 以维生素B 为辅助因子，由N一5甲基四氢叶酸提供 甲基， 谢障碍可使 Hey水平升高。Hey可通过诱发氧化应激 、内质 发生 甲基化 ，重新生成蛋氨酸；Hey再 甲基化的另一途径局 网应激 (endoplasmicreticulumstress，ERS)及激活致炎因子等 限于肝细胞内，以甜菜碱为甲基供体，在甜菜碱一高半胱氨酸 损伤肝组织。乙醇导致的高同型半胱氨酸血症 (hyperhomo— 甲基转移酶催化作用下完成蛋氨酸合成。(2)转硫化途径。 cysteinemia，HHcy)和ERS被认为是乙醇造成肝脏损伤的原 在 CBS的催化下 ，以维生素B为辅助因子，Hey与丝氨酸结 因之一 。胱硫醚 B一合酶(cystathioninep—synthase，CBS)参与 合 ，生成胱硫醚，后者进一步分解为半胱氨酸和 o一【酮丁酸。 Hey代谢 ，是 Hey代谢的关键酶，它的缺乏可使转硫代谢过 转硫化途径是合成谷胱甘肽(glutathione，GSH)的重要途径。 程在肝内受阻，Hey的代谢 自稳破坏 ，进而导致HHcyt3-4~，从 CBS促进、调节胱硫醚合成 ，在抗氧化与甲基化过程中起关 而造成肝损伤。本文就CBS与ALD的关系综述如下。 键作用 。以上 2个途径主要靠AdoMet浓度协调大致平衡： 当人体摄入过多的蛋氨酸时 ，AdoMet生成增多，后者激活 1 胱硫醚 13一合酶 CBS，催化 Hey与丝氨酸缩合成胱硫醚，同时抑制亚 甲基四 1．1 胱硫醚B一合酶的分子结构 CBS定位于胞浆，是由63 氢叶酸还原酶的活性，进而阻断蛋氨酸循环，减少 I-Icy的生 ku亚基构成的均一四聚体 ，每一亚基是由551个氨基酸组 成 ；而当AdoMet生成减少，可使CBS活性下降，导致转硫化 成的多肽。CBS是 1个血红素蛋白，属于磷酸吡哆醛 (pyri— 途径发生障碍而引起 HHcy。 doxalphosphate，PLP)依赖酶。CBS基因在体内多种组织中均 有不同程度表达，其中在肝脏和胰腺中的表达最丰富。人 3 内质网应激 CBS包括 3个功能结构域 ：血红素结合区、高度保守的催化 ERS表现为内质网内蛋白质发生错误折叠及未折叠蛋 结构域和调节结构域。血红素结合于N一端前70个氨基酸残 白聚集 ，钙离子平衡紊乱等 ，这些变化可激活未折叠蛋白反 基 ，该区域Cys52和His65为血红素铁离子的结合残基。高 应 (unfoldedproteinresponse，UPR)、内质网超 负荷反应 度保守的催化结构域形成 45ku的活性中心。CBS的活性中 (endoplasmicovedoadedresponse，EOR)和caspase12介导的 心可结合2种底物 (同型半胱氨酸、丝氨酸)和 3个配基 (5一 凋亡通路等信号途径。 磷酸吡哆醇、S一腺苷蛋氨酸及亚铁血红素)。酶活性的发挥需 ERS参与脂质代谢，即固醇调节级联反应：ERS时胆固 要亚铁血红素和S一腺苷蛋氨酸(s—adenosvlmethi0ne，AdoMet) 醇被消耗