TGF-β1Smads信号通路与急性肺损伤纤维化的研究进展高巨….pdfVIP

中华麻醉在线 2007年9月 TGF- 1/Smads 信号通路与急性肺损伤纤维化的研究进展 高巨 招伟贤 广州中医药大学第二附属医院 急性呼吸窘迫综合征（Acute respiratory distress syndrome, ARDS）是继发于感染、休克等多种病理损伤的临床综合症，为重度的 急性肺损伤(acute lung injury, ALI)。有研究报道在ARDS 的致死 [1] 原因中难以控制的肺纤维化约占 40%-70% ，而在参与肺损伤纤维化 的细胞因子网络中，转化生长因子β1 （TGF- β1）是最重要的细胞因 子。Smads 则是细胞质内TGF- β1 的重要信号转导分子，目前对Smads 家族研究之所以 为热点,是因为其对阐明TGF- β1 与急性肺损伤纤 维化的关系开辟了新的途径。故此，现本文就TGF- β1 及Smads 信号 通路在急性肺损伤纤维化中作用的研究进展作一综述。 1 TGF- 1－Smads 信号通路概况 1.1 TGF-β亚型：TGF- β1 最早是由Delaro 和Todaro 于1978 年在 研究病毒转化细胞过程中发现的，哺乳动物体内主要有3 种亚型，即 TGF- β1、2 和3 。TGF- β不同亚型在创伤愈合中的作用不同。如TGF- β1、2 有助于瘢痕组织形 ，TGF- β3 具有抗瘢痕作用。 2.2 TGF- β的激活：TGF- 分泌后必须经过激活才能发挥效应，即 TGF 前体分子LTGF 必须激活为成熟的TGF- 形式才能与受体结合， 然后激活信号转导通路。与大多数其他激素不同，成熟的 TGF- 在 分泌后仍然保持与它的前肽共价结合，成熟的 TGF- 的这种复合物 形式不能被信号受体识别，因此被 为TGF- 前肽。潜在相关肽(LAP) 与潜在TGF- 连接蛋白(LTBP)经二硫键共价结合，LTBP 有利于TGF- ／LAP 复合物的分泌、储存和激活。TGF- β的激活需要从蛋白氨基 端去掉与LTBP 连接的羧基端前区，当LTGF 被蛋白裂解移至细胞外， TGF- 被激活。这是一个复杂的过程，涉及LTGF 构象改变。若机体 [2] 受到炎症或损伤因素如内毒素 、纤溶酶、基质金属蛋白酶 （MMP）、 [3] 活性氧等刺激后TGF- β可被激活 。 另一个 TGF- 激活剂是血小板反应蛋白 （TSP-1），它具有调节 细胞间的黏附、促进血管发生和基质再建的作用。TSP-1 在体外可以 通过改变 LAP 构象激活潜在的 TGF- ，激活 TGF- 的整合蛋白αV 6 ，后者正常时仅在上皮细胞少量表达，在感染或损伤时诱导表达。 通过基因敲除动物的研究证实，整合蛋白α 诱导TGF- 的激活。 V 6 整合蛋白α -/- 动物可以抵抗大剂量博莱霉素诱导的肺损伤和纤维 V 6 [4] 化 。 1.3 TGF-β受体：TGF- β受体(TGFR)有5 种不同类型(Ⅰ-Ⅴ型)，其 中I 型、Ⅱ型是跨膜丝／苏氨酸激酶受体，其胞质