抗血管生成疗法在淋巴瘤中的应用.pdfVIP

医学新知杂志 2009年第 19卷第 6期 · 361 · 抗血管生成疗法在淋 巴瘤 中的应用 许超平 刘 尚勤 【关键词】血管生成；抗血管生成疗法；淋巴瘤；血管内皮生长因子 【中图分类号】R733．4 【文献标识码】A 【文章编号】1004—5511(2009)06-0361-04 人体 内大多数细胞的生存和发挥作用，都必须 VEGFR一2分子间的转磷酸化，从而扩大VEGF驱动 从血管中获取氧气和其他营养物质，肿瘤细胞更不 的新生血管生成 。VEGFR一2主要通过激活丝裂原 例外。研究表明如果没有血液供应提供这些重要 活化 蛋 白激酶 (mitogen．activatedproteinkinases， 物质并带走废物，肿瘤直径不会超过 1～2mm 。新 MAPK)和磷脂 酰肌醇 一3一激酶／蛋 白激酶 B 生血管不仅为肿瘤细胞提供养料 ，还将肿瘤和血 (phosphatidyIinosito1—3一kinase／Akt，PI3K／Akt)途径 ， 液系统连接起来，促使肿瘤细胞转移并侵入其它 传递 内皮细胞中VEGF有丝分裂信号。VEGFR3 组织和器官。在淋 巴瘤 中，血管形成的分子机理 信号是病理性肿瘤新生血管生成和发展所必需，肿 可以作为重要的治疗靶点，因此阐明血管生成途 瘤血管生长与 VEGFR一3的表达有关，VEGFR一3基 径，有助于将抗血管生成治疗策略更有效地应用 因靶 向剂或其信号阻滞剂单克隆抗体 (monoclonal 于临床。 antibodies，mAbs)，联合抗VEGFR一2策略，能协同抑 制肿瘤血管的生成 。许多肿瘤 ，包括淋 巴瘤 ，以自 1 肿瘤血管生成机制 分泌的方式表达 VEGFR一1和 VEGFR一2，促进瘤细 1．1 血管内皮生长因子 (vascularendothelialgrowth 胞的生存、增殖和转移 。 factor，VEGF)和血管生成调控因子 肿瘤新生 血 在组织缺氧条件下，VEGF基 因的表达受缺氧 管形成的过程主要受其微环境的影响，其 中最重要 诱导 因子 (hypoxia—inducedfactor，HIF)一1和 Von 的血管生成调控因子是 VEGF。VEGF家族包括 Hippel—Lindau(VHL)抑癌基 因的协 同调控。在正 VEGF—A、VEGF—B、VEGF．C、VEGF—D和胎盘生长因 常氧含量情况下，VHL蛋 白能使 HIF．1泛素化和蛋 子 (placentagrowthfactor，PIGF)，通过和其 受体 白酶体降解；在病理情况下，VHL失活可 以导致 (VEGFR．1、VEGFR一2和VEGFR一3)结合，调控新生 HIF．1聚集和 VEGF表达上调 。HIF一1／VEGF轴的 血管和新生淋巴管的形成 。 正调控因子包括 ：生长因子如碱性成纤维细胞生长 VEGF—A(VEGF)可由多种肿瘤细胞及肿瘤 问 因子 、转化生长 因子一仅(transforminggrowthfactor， 质细胞产生，能和两种酪氨酸激酶受体 (VEGFR一1 TGF一)、TGF—B、胰岛素样生长因子一1、肝细胞生长 和 VEGFR一2)结合 。它既能调节新生血管 的生长 ， 因子 ；炎性细胞 因子如肿瘤坏死 因子-仪(tumornee— 又能通过动员骨髓 中VEGFR．1 的造血前提细胞 rosisfactor，TNF．)、白细胞介素(interleukin，IL)一8、 和VEGFR一2 的内皮前提细胞促进血