血管紧张素II在心肌重构中的作用.docVIP

血管紧张素II在心肌重构中的作用 04临床一班 摘要： 血管紧张素II（AngII）过量作用于机体除了其增加心脏前后负荷的作用外，其本身可引起心肌重塑。心肌重塑是心衰时的一种代偿机制，但同时又使心肌的形状和功能改变，加速心衰的进程。AngII可以通过多种方式诱导心脏结构性的功能改变，不仅影响心肌细胞重塑，而且对心肌的细胞外基质的改变也起重要作用。关于AngII这方面研究有重要意义不仅在于可增进对心衰的机制的了解，也在于为临床治疗和开发新药提供前景。 高血压或心功能不全代偿期时肾素-血管紧张素系统（RAS）激活，血管紧张素II（AngII）大量增多。它可引起机体一系列的反应，包括强大的缩血管作用，增加交感神经末梢释放去甲肾上腺素（NA），以及增加醛固酮、ADH的表达，使机体水钠潴留。虽然这一系列反应是维持心输出量的一种代偿机制，但同时加重心脏负担，引发心力衰竭，冠心病等心血管事件。而近年来发现AngII可直接诱导和促进心脏重构，加速心衰的进程。 AngII对心肌重塑的作用包括影响心肌细胞的表型和形态，促进成纤维细胞增生和心肌纤维化，影响心肌细胞外基质的沉积与降解。 AngII促进心肌细胞重塑 无论是心肌细胞还是非心肌细胞，AngII可诱导早期c-fos, c-jun, jun B, Egr-1, c-myc等基因表达上调，这些基因可以使非心肌细胞增生，心肌细胞胎儿型蛋白质，如skeletal α-actin和ANF等[1]。肌动蛋白结构向胎儿型转变，导致心肌肥大。目前所知的AngII作用都为通过AT1受体介导，而AT2受体作用机制不清。AngII促进心肌细胞肥大包括诸多分子信号转导途径： 1.1 丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）途径 AngII有两个受体AT1和AT2。AngII可通过作用于AT1受体，介导心脏肥大，而AT2则拮抗AT1介导的作用。AT1受体是一种G蛋白耦连受体，AngII与AT1结合，导致Gq的激活，进而激活PLCβ，促进PI-4，5-P2水解生成IP3和DAG，进一步增加胞内Ca2+和PKC。增加的Ca2+可以通过CaN蛋白和CaMK蛋白促进心肌肥大。而PKCε被认为是Ang II／Gq途径的主要下游信号分子之一。PKCε进一步激活MAPK后，使下游的p38、JNKs、ERKs磷酸化，继而迅速磷酸化相关蛋白质，包括一些转录因子。转录因子即启动基因转录使心肌表达蛋白（如ANF等）引起心肌的肥大[2]。 MAPKK1/2-ERK1/2途径被认为是主要介导心肌肥大的通路。有研究显示ERK1/2在急性室内容量增加时表达增加[3].实验表明MAPKK1/2-ERK1/2途径促进心脏向心性肥大，表现为室间隔和左室后壁增厚，组织学上ANF上调等 [3] 。AngII可以通过功能增强和含量增加两种方式激活下游的效应蛋白，介导心肌肥大的发生与发展。如AngII可以诱导乳鼠心肌细胞内ERK1／2和磷酸化的ERK1／2蛋白表达显著增高，进而诱导心肌肥大[4]。 用小鼠的肾上腺球状带细胞原代培养表明，Ang II可以激活p42/p44 MAPK和p38 MAPK，但不激活JNK[5]。Ang II通过激活p42/p44 MAPK和p38 MAPK抑制细胞增值、维持细胞的肥大。而在小鼠心肌梗死模型中，p38, JNK, MAPK p44/p42 和磷脂酶MKP-1的活性上调[6]。这提示Ang II在心肌梗死中可能有类似的作用。 杨永建等人的调查结果显示：轻度心衰患者通过ERK的激活使原癌基因c - myc、c - myb、c - jun表达而诱导心肌肥大、增殖过程；而重度心衰患者ERK激活不明显，而以JNK激活为主, 诱导细胞凋亡、坏死, 影响心肌收缩力, 在心功能恶化中发挥重要作用[7]。 其他信号途径可与MAPK信号途径相互作用而参与AngII介导的心肌重建。如Jak/STAT信号途径可以抑制MAPK信号而阻止心肌重构[8]。在表达Jak2的细胞系，AngII可以在短时间内使ERK2活性显著增加，但在30分钟内回到基线水平。而在Jak2-/-细胞系，ERK2的活性在120分钟内并没有下降。另外，细胞分裂素活化蛋白激酶磷酸酶-1(MKP-1）在表达Jak2的细胞表达，但不在Jak2-/-的细胞表达。MKP-1可以使MAPK蛋白脱磷酸化而抑制它的活性。这说明Jak2可以通过MKP-1抑制AngII诱导的ERK2的活性。而Jak2减少或失活则可使AngII的负性作用增强。 1.2 NF-κB的激活 NF-κB是一个蛋白质异二聚体，含65和50kD两个亚基。在大多数细胞中，NF-κB以非活化的形式结合在抑制性蛋白