1CTGF在cGVHD狼疮样小鼠肾组织的表达及氟伐他汀、厄贝沙坦的干预效应.pdfVIP

前言 系统性红斑狼疮(systemiclupus 自身免疫性疾病，其主要临床表现为发热、皮疹、脱发、关节痛或关节炎、肾炎、浆膜炎、溶血性 贫血、白细胞减少、血小板减少及中枢神经系统损害等。SLE病因目前仍不清楚，遗传、性激素以 及感染、日光、食物、药物、环境等多种因素相互作用造成机体免疫功能紊乱可能与本病的发病有 关。SLE多见于育龄期妇女，在世界各地均有发病，我国患病率较高，且近年来其发病率有增高的 趋势。我国的发病率约为70．14／10万，以年轻女性多见，发病高峰在15～40岁之间，占病人总数的 90％～95％，老人和儿童发病亦多见。男女发病比例大约是l：5～9，在老年和儿童发病的患者中， 男女发病比例大约是l：2。本病的具体发病机制迄今尚未完全清楚，一般认为是在遗传素质、环境 因素或(和)性激素的作用下，引起机体免疫调节功能紊乱，出现造血干细胞、B淋巴细胞，T淋 巴细胞和巨噬细胞功能异常，造成免疫耐受异常，致使淋巴细胞不能正确识别自身组织。导致自身 免疫反应的发生和持续。最突出的表现是B淋巴细胞功能亢进及高度活化而自发产生大量多克隆免 疫球蛋白和针对自身组织的自身抗体。 SLE可累及全身各组织器官，其中以肾脏受累最为常见，绝大多数患者都有不同程度的肾损害。 据中山医科大学统计，约80％的SLE患者出现肾脏受累的临床表现…。尽管许多病人并无肾功能受 损的临床表现，甚至通过检验患者的尿常规、血肌酐、补体C3以及抗dsDNA抗体等均在正常范围 内，但LN的肾脏病理改变已经存在。通过肾组织活检行光镜、免疫荧光及电镜检查几乎百分之百 的患者均有不同程度的肾脏病理改变。SLE患者发生蛋白尿和威血尿或肾功能减退者，可诊断为狼 疮肾炎。肾脏病变的严重程度是直接影响sLE预后的重要因素，尽管近十年来对L烈治疗进展很快， 30％的病例进入终末期肾衰竭。肾损害和进行性肾功能衰竭是sLE的主要死亡原因之一． 虽然狼疮肾炎的发病机制错综复杂，但目前已公认LN是一种免疫复合物介导性肾炎。LN病理改 变具有多样性和易变性，主要表现为系膜细胞弥漫增生、系膜基质增厚及炎症细胞浸润等，根据其 病理变化可分六型，以系膜增生型、弥漫增生型及膜型为主，各型间可相互转化或同时并存。肾小 管间质纤维化是几乎所有肾脏疾病发展到终末期肾功能衰竭的共同通路，而包括LN在内许多进展性 肾脏疾病均具有TGFB!持续过度表达的特征。近年研究表明，转化生长因子B(Transforminggrowth 细胞和内皮细胞增生以及细胞外基质(ECM)的合成和积聚，从而加重肾小球硬化和间质纤维化。 因而阻断TGF-[’的表达也成为防治LN肾脏纤维化的一个研究方向，但TGF-[3尚具有抑制细胞增殖、 抗肿瘤和免疫调节等其他有益生物学作用，因而长期完全阻断TGF-[j的表达带来的不良后果将可能 远超过其对纤维化的治疗效果。 状态下，肾小球壁层、脏层上皮细胞，肾问质成纤维细胞和管周毛细管内皮细胞等均可分泌少量 CTGF。在一些病理状态下，特别是在伴有细胞增生和ECM合成的肾小球系膜和小管间质病变区， a哈F表达量明显增加。肾小管间质炎症时，由成纤维细胞和肾小管上皮细胞等转化而来的肌成纤维 细胞，是间质中CTGF的主要来源，表达CTGF的细胞数量与小管闻质纤维化程度成正比。最近研究 发现，除成纤维细胞和肌成纤维细胞外，肾小管上皮细胞也可分泌CTGF【”。肾小管上皮细胞分泌的 c1GF可以自分泌及旁分泌的双重形式发挥作用。阻断肾小管上皮细胞CTGF的表达，不仅抑制了肾 小管上皮细胞向肌成纤维细胞转分化减少其自身ECM的合成，此外，还能减少肾间质肌成纤维细胞 及纤维母细胞生成ECM并促进BCM的降解，缓解了肾小管问质纤维化。HamflleS等“1研究还发现， CTGF的表达除1bF_B的调控外，还能以旁分泌的形式作用于肾间质成纤维细胞，促使其增生，并通 activatorinhibitor1，EAl．1)来抑制ECM降解， 过促进其产生纤溶酶原激活物抑制剂l(plasminogen 从而参与肾间质纤维化和肾功能进行性损伤的过程。 东南大学硕士学位论文 生物学功能上的差异提示：在TGF-B充当始动因素的纤维化疾病中，Cr(；F将可能会成为阻断纤维 化的一个新的治疗靶点。而且前研究发现几乎所有的纤维化疾病都存在1’GF．13的过度表达，且在这 措施可能是一种相对安全的延缓肾小管间质纤维化的新途径。 近来