药物代谢酶CYP2D6 和CYP2C19 的SNP与个体化治疗.pdfVIP

中国医药生物技术 2009 年 8 月第 4 卷第 4 期 Chin Med Biotechnol, August 2009, Vol. 4, No. 4 299 DOI:10.3969/cmba.j.issn.1673-713X.2009.04.014 ·综述· 药物代谢酶 CYP2D6 和 CYP2C19 的 基因多态性与个体化治疗 周健，吕虹，康熙雄 药物代谢酶的活性高低是决定药物代谢强度和持久性 药、β- 肾上腺素受体阻断剂、选择性 5 羟色胺再吸收抑制 的主要因素。参与药物代谢的酶主要有细胞色素 P450 剂、神经镇静药以及一些抗癌药物等。 （cytochromep 450，CYP450 ）同工酶、N- 乙酰转移酶（N- acefyltransferase，NAT ）、醇脱氢酶（alcohol dehydrogenase， 2 CYP2D6 基因多态性 ADH ）和酯酶（esterase ）等，而在众多代谢酶中，CYP450 众所周知，大多数药物在人体内代谢都存在着个体差异 酶起着非常重要的作用，它可代谢降解大约 40% ~ 50% 的 和种族差异，而这些差异主要受遗传因素和环境因素两大方 药物。CYP450 酶又称混合功能氧化酶或单加氧酶，是一种 面的共同影响[4] 。遗传因素是指参与药物代谢的酶的遗传多 以血红蛋白为辅基的 B 族细胞色素超家族蛋白酶，广泛存 态性，即一个或几个等位基因产生的遗传突变，在人群中呈 在于动物、真核有机体、植物、真菌和细菌中，是必不可少 不连续多峰分布。 的结构酶。 在不同种群中，CYP2D6 大约有 70 多个突变体[5]，按 人 CYP450 酶由血红蛋白、黄素蛋白和磷脂三部分组 基因突变体产物的功能可分为功能基因、功能缺陷基因和无 成，主要存在肝脏微粒体中。现已确定 357 个人 CYP450 功能基因。CYP2D6*1 为野生型基因，除个别碱基有差异 基因和 33 个假基因，可分为 18 个家族和 42 个亚家族， 外，CYP2D6*2 与 CYP2D6*1 在 5’ 侧翼 1.6 kb 的片段几 各基因尚存在着大量等位基因，共调控 180 多种人类 乎具有相同的序列，–1584 C G 也使得 CYP2D6*2 的酶 CYP450 亚型蛋白质。CYP450 酶的另一个重要特性是可诱 活性有所提高[6] 。此外，其他常见的 CYP2D6 等位基因突 导性，很多药物既是酶的底物又可以对酶活性产生诱导或 变体主要有：剪接位点替换形成的无功能等位基因 抑制作用，其作用机制也不尽相同。尽管目前已知大约有 CYP2D6*4 和 CYP2D6*10 ；开放阅读框架突变形成的 30 多种 CYP450 同工酶参与药物代谢[1]，但占主导地位的 CYP2D6*3、CYP2D6*6、CYP2D6*13、CYP2D6*15 ；整个 酶类主要有 CYP2D6 、CYP3A4、CYP2C19 和 CYP2C9 ， 基因缺失形成的 CYP2D6*5 ；终止密码子提前形成的 其中 CYP2D6 和 CYP2C19 基因多态性与个体差异有很 大关联，是目前研究较为深入的两类 CYP450 同工酶。本 表 1 常见 CYP2D6 等位基因突变体 文就 CYP2D6 和 CYP2C19 的基因多态性及其个体化用 等位基因 核苷酸变化 预测酶活性 药的临床应用等方面做一综述。 CYP2D6*1 无 正常