CYP2C19基因多态性与氯吡咯雷反应变异性研究进展.ppt

前言 阿司匹林和氯吡咯雷双联抗血小板是ACS和PCI术后预防血栓性血管事件的标准治疗 25%左右服用氯吡咯雷病人表现为抗血小板作用反应低下或无反应 9%左右发生不良心脑血管事件 氯吡咯雷反应变异性 代替氯吡咯雷抵抗或反应低下或无反应表示个体对抗血小板药物氯吡格雷的反应差异。服用氯吡咯雷期间发生不良心脑血管事件（包括心源性死亡，非致死性心肌梗死，以及脑卒中等） P2Y12受体正常情况下与ADP结合。二者相互作用是血小板聚集的中心环节之一。 ADP既结合P2Y1受体也结合P2Y12受体。刺激前者激活GPⅡb/Ⅲa复合物启动血小板聚集，但作用短暂和微弱。 ADP刺激P2Y12放大其反应，不仅加强GPⅡb/Ⅲa激活且刺激血小板致密颗粒的释放。进一步激活血小板糖蛋白（GP）。激活可溶性纤维蛋白原和von Willerbrand 因子，触发聚集反应。 氯吡咯雷阻断ADP结合P2Y12受体明显减少血小板激活和随后的聚集反应 人群中CYP2C19功能缺失位点（典型是*2或*3）影响氯吡咯雷反应 亚洲人群大约30-50%，高加索人11-16%，14-25%非裔美国人。10-25%的亚洲人，2-3%的高加索人和4%的非裔美国人表现为代谢不良表型。 CYP2C19*2和*3位点缺失占代谢不良表型的95%以上。 CYP2C19*17位点频度据估计在高加索人为18-27%.非洲人和非裔美国人17-18%，亚洲人约为0.5-4%。 CYP2C19基因分型和基因型分类 单核苷酸多态性分析显示*2，*3，*17位点占所有CYP2C19变异的98%以上。 根据基因检测CYP2C19酶多态性（目前商用试剂盒可以得到）用星号位点命名法将个体分为： EXTENSIVE METABOLIZERS ：无 *2，*3，*17位点个体（例如*1/*1） INTERMIATE METABOLIZERS携带一个*2位点或*3*（*1/*2或*1/*3） POOR METABOLIZERS :两个功能降低位点（如*2/*2,*2/*3或*3/*3） ULTRA MATABOLIZERS:携带单个*17位点如*1/*17和*17纯合子 UNKNOWN METABOLIZERS:一个*17位点和一个功能缺失位点（如*2/*17或*3/*17） LOSS OF FUNCCTION ALLELE CARRIERS:携带至少一个功能缺失位点（*2或*3） GAIN OF FUNCTION ALLELE CARRIERS:至少一个功能获得位点携带者 CYP2C19功能缺失多态性与氯吡格雷代谢的关系 野生型和突变体CYP2C19代谢氯吡格雷存在基因效应关系 无功能纯合子母体化合物曲线下面积（AUC）是野生型的2.9倍，杂合子位点的1.9倍。 一周维持量氯吡咯雷治疗后无功能纯合子血小板抑制率比杂合子和野生型分别减少30%和37% CYP2C19基因变异与血小板聚集关系 常用的血小板功能分析方法包括光比浊法血小板分析（LTA）,血栓弹力图（TEG），血管扩张剂刺激的磷酸蛋白（VASP）磷酸化和VerifyNow血小板分析等。 VASP-PRI 血管扩张剂刺激的磷酸蛋白（VASP）磷酸化测定 检测血小板P2Y12受体抑制程度的最特异性试验方法，检测氯吡格雷抑制血小板作用的最好方法。 VASP是细胞内肌动蛋白调节蛋白，其磷酸化受CAMP调节。 VASP磷酸化状态与血小板P2Y12受体抑制相关，其磷酸化和去磷酸化反应P2Y12受体的抑制和激活。VASP-PRI越低，氯吡格雷的作用越强 VerifyNow 是根据光学原理测定血小板聚集 评价激活的血小板结合纤维蛋白原包被物的能力，其作用由血小板糖蛋白GPⅡb/Ⅲa介导。 测定光学发散变化用血小板反应单位（PRU）表示 CYP2C19基因变异与血小板聚集的关系 Pettersen等在219例随机选择氯吡格雷治疗的CAD病人，用VASP-PRI和VerifyNowP2Y12-PRU方法评价血小板活性，并测定CYP2C19*2G/A多态性 VASP-PRI ≥ 55%, PRU ≥ 170定义为氯吡格雷抵抗 VASP-PRI方法 氯吡格雷抵抗29%，PRU方法是31.6%,CYP2C19*2多态性（GA/AA）为29%（64） 突变体血小板活性明显高于野生型CYP2C19，VASP-PRI分别是50.9%和38.3%,PRU分别是165和124； 氯吡格雷抵抗发生的频率分别是32%和16%（VASP-PRI）,53%和22% (PRU) 结论是 服用氯吡格雷治疗的CYP2C19*2多态性病人血小板活性明显高于野生型病人 Trenk 797例PCI，随访一年 测定600mg 和 75mg氯吡咯雷治疗后残存血小板聚集（RPA