不对称氢化技术在手性中间体和原料药的研究及开发.pdfVIP

2 结果 2．1免疫荧光染色结果 在大脑皮质和海马，bFGF组神经元的caspase3表达水平较生理盐水组下降 2．2皮质和海马中caspase3的蛋白质免疫印迹结果 组同生理盐水组和对照组比较，其表达降低(PO．05)。 2．3皮质中GFAP的蛋白质免疫印迹结果 生理盐水组同对照组比较，GFAP的表达水平无显著性差异(PO．05)；bFGF组同生理盐 水组和对照组比较，其表达水平明显增强(PO．05)。 3 讨论 bFGF可抑制神经细胞凋亡、促进星形胶质细胞活化，对脑损伤神经系统功能的维持和 损伤修复有益。不过，星形胶质过度增生可导致胶质瘢痕产生，不利于损伤恢复；因此，应 用bFGF治疗脑损伤如何把握星形胶质细胞活化的程度并促进神经再生修复仍然是需要深入 研究的难题。 基金项目： 国家自然科学基金资助项目 作者简介s 黄兴锐，硕士。 1：xclcnb@suda．edu．ca 夏春林，Tel：0512-E一舱i 不对称氢化技术在手性中间体和原料药的研究及开发 张绪穆 (凯瑞斯德生化有限公司。苏州215021) l 国内外发展现状及趋势 手性技术是指制备手性化合物的技术，其应用在医药市场约占81％。手性药物拥有全球 2000亿美元的终端市场，目前已占新药产品7096以上的比例。发展手性技术，开发具有特定 性能的手性产品已成为当今化学及制药工业界最热门的课题之一。 世界上许多大制药或化学公司在手性催化剂的研发方面投入了大量人力和财力。手性技 术在药物合成的应用获得2006年美国总统绿色化学奖。凯瑞公司在这方面已经处于世界先 进水平。在国内，手性催化剂的研究方兴未艾，发现了一批优良的手性配体，但目前离实现 108 工业化生产还有相当的距离。 2 不对称氢化技术处于该高技术产业链(制药行业)重要环节的阐述 自2001年后，FDA规定上市新药必须以单一光学异构体形式申报，全新手性药物的市 场占有率在迅速增加。目前国内手性药物的生产大多仍使用传统的化学拆分技术，原料浪费 50％以上，生产成本一般较高。不对称催化氢化技术应用于制药工业，路线简洁，收率高， 且环境污染小，是对手性药物制备传统工艺技术的重大突破，在国内属于首创。不对称催化 氢化技术在制药行业的应用，符合科技惠民工程安全、健康、环境、生态的理念，对建设可 持续发展的惠民科技工作体系，发展民生科技产业，大力提高科技创新对民生领域的支撑作 用有着重要的意义。这类技术的成功应用，必将促进江苏省乃至国内手性药物研发及产业化 整体水平的提高，对优化制药行业的产业结构产生深刻的影响，直接或间接地创造可观的经 济效益和社会效益。 3 对突破瓶颈约束、促进我省产业结构调整和提升该产业整体水平的重要作用 目前国内外将手性催化剂成功进行工业化生产的例子并不多见，其原因有以下几个。一 是要筛选得到活性高、稳定性好、选择性好的催化剂并不容易。二是催化剂一般比较昂贵。 三是应用时工艺水平有限。手性催化剂对空气和其它杂质非常敏感，放大到生产规模对操作 技术和设备要求很高。这些因素互相制约，直接形成了手性催化剂产业化的技术瓶颈。本公 了实现工业化生产的条件。本项目中公司准备建立公斤级的三个催化剂的生产线，完成三个 医药手性中间体的生产放大，为不对称氢化技术工业化应用打下基础。 目前我国新药研发的基础还相对比较薄弱。大多数原料药厂生产工艺落后，缺乏根本的 技术创新能力。依据凯瑞的手性技术和先进工艺，可望使原料药成本较传统工艺生产大大降 低。不对称氢化技术的应用以及工艺水平的提高在大幅降低能耗和成本的同时，也显著减少 了三废的排放，符合现代绿色化学的发展趋势，更重要的是通过强化绿色化学理念，带动绿 色化学行业的发展，促进产业优化。 4 不对称氢化应用于生产的工艺水平 ‘由于手性催化剂遇空气容易失效，应用于生产对不对称氢化操作技术和设备要求很高。 本公司拥有一流的人才梯队，在不对称氢化技术方面已经积累了丰富的经验：对不对称氢化 的设备材质，不同催化剂使用的最佳条件进行了深入的探索，研发出了多个手性中间体的创 新生产工艺，如度洛西汀中间体S--3--甲氨基一l—1(2一噻吩基卜一l一丙醇、R-一3一氨基戊 酸盐酸盐、R．一3一羟