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布地奈德结肠定位片的结肠靶向性研究 刘辉 （广州军区武汉总医院药剂科 武汉 430070 ） [摘要] 目的：测定药物在大鼠内各组织分布浓度，并进行制剂在人体内的 γ- 闪烁扫描示踪 研究，评价布地奈德结肠定位片的结肠定位效果。方法：采用 HPLC 法测定大鼠口服布地 奈德结肠定位片后，在胃、小肠、大肠等组织中的药物浓度；利用单光子发射型电子计算机 断层显像技术，以 111In 为标记物，对定位片在饱腹和空腹健康志愿者体内的转运过程和释 药行为进行 24 h 实时监测。结果：大鼠口服定位片后，在大鼠胃部和小肠部等其他组织均 无药物分布，而在大肠组织中的药物浓度于 6 h 时达到峰值，Cmax ＝7.17±2.32 μg·g-1 ，明显 高于混悬液组（1.37±0.82 μg·g-1 ）和普通片组（0.47±0.18 μg·g-1 ）。志愿者口服定位片后，γ- 闪烁扫描结果显示，制剂在胃部和小肠部不释放药物，只有进入回盲部后才出现释药行为； 定位片在体内的初始释药时间受胃肠蠕动快慢的影响，空腹状态时的释药时滞为 6 h 左右， 饱腹状态时的释药时滞为 7 h 左右。定位片的释药行为在整个结肠转运过程中持续发生，释 放的药物均匀分布于结肠各段。结论：布地奈德结肠定位片的结肠靶向性显著；这种剂型可 作为结肠定位给药的载体。 [关键词] 布地奈德；定位片；结肠靶向；组织分布浓度；γ- 闪烁扫描法 应用皮质类固醇治疗炎症性肠病（Inflammatory bowel disease，IBD ）已近40 年，至今 仍为治疗 IBD 的主要手段之一。虽然给药后患者的症状得到明显改善，但因治疗效果难以 维持，且易发生与皮质类固醇副作用有关的不良反应，故不宜长期使用。布地奈德 [1]，具有肝脏首过作用强，半衰 （Budesonide ，BUD ）是近年来开发的一种新型糖皮质激素 期短，吸收代谢少，糖皮质激素受体亲和力高的特点，其局部抗炎作用明显优于全身糖皮质 [2] 激素作用 。 口服常规 BUD 制剂治疗结肠炎时，有 80 %～90 % 的药物在首过作用时被肝脏内 CYP3A4 代谢失活，再加上还有部分药物经小肠部位被吸收进入血液循环，故再分布到结肠 部位的药量很少。可以通过加大口服剂量的办法提高结肠局部的药物浓度，但由于血药浓度 随之增加，反而会引起一系列的类固醇全身性毒副作用，使患者难以坚持长期治疗。 为了提高 BUD 的结肠靶向性，增加药物的结肠局部浓度和局部生物利用度，提高BUD 对结肠局部疾病的治疗效果，本课题组结合酶控型结肠靶向原理和膜控型药物传递技术，成 [3] 功制备了一种新型布地奈德结肠定位片（下称：BUD 定位片） 。 为了进一步评价 BUD 定位片的结肠定位效果，本实验通过 HPLC 法测定大鼠胃肠道各 段组织中的药物浓度，比较不同布地奈德制剂在大鼠体内的药物分布；并利用单光子发射型 111 电子计算机断层显像（Single Photon Emission Computed Tomography，SPECT）技术，以 In 为标记物，对 BUD 定位片在人体内的运转和释药行为进行监测，寻找 BUD 定位片结肠靶 向给药的确切证据。 1 实验材料 1.1 药品与材料 111In 、99mTc （原子高科股份有限公司）；布地奈德（Budesonide ，BUD ，山东鲁南制药 有限公司惠赠）；布地奈德结肠定位片（BUD 定位片，自制）。 1.2 仪器 γ- 闪烁显像监测仪（SPECT，德国 Siemens)；A-4750-55 型组织匀浆机 （美国Cole-Parmer 公司）； XW-80A 型旋涡混合器（上海精密仪器仪表有限公司）；TDP 型单冲压片机（上海 第一制药机械厂）；BY300A 型小型包衣机（上海黄海药检仪器厂）。 2 实验方法 2.1 大鼠组织中 BUD 的测定 2.1.1 组织样品的处理[4] 将称重后的各组织剪成小块，加入 2 mLPBS （pH 6.0 ），冰浴匀浆 30