血管紧张素II(AngII)在心力衰竭中作用机制研究进展及ARB治疗心衰的疗效评价.docVIP

血管紧张素II(AngII)在心力衰竭中作用机制研究进展及治疗比较 基础医学院05级临床5班 刘梦媛 张寅 赵登 李晓曦 吴琼 张堃 摘要：血管紧张素II（AngII）在自主神经活性和心血管功能的中枢调节中扮演重要的角色,其生物学效应的发生与血管紧张素I型受体（AT1R）密切相关。目前认为，AngII主要通过丝裂素活化蛋白激酶（MAPK)途径在心力衰竭的发生发展过程中发挥作用。治疗心力衰竭方面，血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素受体I拮抗剂（ARB）疗效基本相同，但二者具有不同的作用机制。 关键词： AngII 心力衰竭 AT1R 引言 心衰是一种临床常见病和多发病，是多种心血管疾病的共同转归。大量资料显示，肾素一血管紧张素系统(RAS)是调节血压、体液容量和电解质平衡的重要系统[1]， 通过影响血管紧张性、体液和电解质平衡及交感神经活性，在血压及心血管稳态调节中占有极其重要的地位[2]。 RAS的作用主要通过AngII来实现。AngII有强烈的缩血管作用，还可促进心肌细胞增生，胶原合成，血管平滑肌增生，醛固酮和内皮素分泌及过氧化物的产生，最终造成心血管损害，血流动力学障碍等，引发心力衰竭[1]。 Ang II受体有4种亚型，其中I型受体(AT1R)主要分布在人体的血管、心脏、肾脏、脑等部位,主要功能有缩血管、潴钠、抑制肾素分泌、激活交感神经系统，与心肌肥大、纤维化、心律失常等有关，即有心血管、肾脏和中枢神经系统的作用，在心衰的发生发展中起重要作用[3]。 针对心衰的治疗，在阻断肾素一血管紧张素系统(RAS)方面，血管紧张素I型受体拮抗剂（ARB）（如洛沙坦）较血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）在临床应用潜力似乎更大。以下将进行简要阐述。 AngII与心衰的研究进展 近年来，针对AngII如何介导心衰转导途径作了大量实验。目前发现丝裂素活化蛋白激酶（MAPK)， 包括c - jun NH2 末端激酶(JNK) 、细胞外信号调节酶( ERK) 和P38MAPK，是细胞增殖与分化、凋亡与坏死等信号转导的共同通路, JNK、P38MAPK还是机体应激的主要细胞信号转导通路。ERK可促进增殖和肥厚相关基因的表达。它们的激活启动转录因子，导致心肌细胞肥大及凋亡相关基因的表达, 可能在心肌重塑中起重要作用, 然而这些研究主要局限于细胞水平[4]。 在Dongmei Liu等的研究中，慢性心力衰竭（CHF）兔子延髓头端腹外侧AT1R上调，且这种上调依赖于转录因子AP-1的增多[5]。AP-1的增多则由ＳＡＰＫ／ＪＮＫ途径激活，而非其他ＭＡＰＫ途径。因此认为Ang II通过JNK而非p38或ERK途径引起AT1R mRNA上调。而Shun-Guang Wei等人的实验显示，通过冠状动脉结扎致心衰大鼠模型中，脑中磷酸化JNK、ERK、p38水平均上升，AT1R表达上调；脑内静注洛沙坦（AT1R拮抗剂）、ERK抑制剂及JNK抑制剂均可下调HF时AT1R表达，而注入P38抑制剂则意义不大[6]。这些实验结果提示AngII通过MAPK途径上调前脑AT1R表达，且ATIR上调与ERK、JNK有关，洛沙坦可使之下调。此外，国内一项针对临床病人的研究显示，在慢性心衰病人中，轻度心衰患者心肌细胞中ERK表达最明显，通过表达原癌基因c-myc、c-myb、c-jun诱导心肌肥大、增殖；随心功能恶化，心肌细胞转向坏死凋亡，JNK激活明显，p38较轻度时明显，说明此时主要激活JNK影响心肌收缩力，参与坏死凋亡过程；p38的变化可能与神经体液因子的激活使心肌处于应激状态有关，也可能参与心肌坏死凋亡机制[4]。AngII作用的受体后机制尚不清楚，有待进一步研究。 ARB与ACEI应用于心衰的治疗比较 在阻断RAS方面，目前临床应用较多的是ARB和ACEI。关于ACEI的作用机制，有实验证明，AngⅡ是使NAD（P）H氧化酶来源氧自由基增多的主要原因，而ACEI类药物如新伐他汀可通过下调AT1R和NAD（P）H氧化酶亚基的mRNA及蛋白质表达水平，减少O2-产生，从而使交感神经兴奋性和血管压力反射正常化[7]。在高血压舒张性心衰（SHF）中，有实验研究证明，ARB和ACEI可同等程度抑制心室纤维化，但二者机制不同：ARB可降低SHF中I型胶原mRNA至正常水平，同时使明胶酶活性正常化；ACEI降低I型胶原表达幅度较小，但使明胶酶活性加强[8]。由此可见，ARB在降低胶原表达及明胶酶活性方面效果更好。此外，对于ARB对SHF的治疗机制，有实验研究表明，ARB通过减少心室扩张治疗SHF,即通过减少I型胶原表达，抑制I型胶原合成改善心室硬化，通过逆转磷酸磷蛋白浓度改善心室松弛，同时抑制炎症反应及氧自由基形成，起到共同治疗作用[9]。 临床应用中，ARB的作