基于流化床包衣工艺剂量分散型结肠给药系统的研究.docVIP

基于流化床包衣工艺的剂量分散型结肠给药系统研究 ??2007-3-24 17:13:00??中华康网 ? 治疗牛皮癣，疗效显著 专家在线解答男性疾病 青春痘、痤疮,一扫光! 3天根除阴虱，5天除疥疮 肝炎：治疗肝炎新突破！ 脂溢性脱发,25天治好 ● 糖尿病治疗信息 ● 脂溢性皮炎,20天治愈! 腋臭,狐臭,一月去除! 中医治癌：最新疗法 治疗近视眼，干眼症 高血压治疗信息 ? ??? 流化床(Fluid bed)又称沸腾床，它在制药领域中的应用已从原先的流化床干燥发展到现在的流化床混合、流化床包衣、流化床制粒（丸）和流化床粉碎等方面。而流化床包衣对于推动口服缓控释制剂的发展起了重大作用。剂量分散型制剂又称多-单元型制剂（Multiple unit dosage forms，如微丸、微片、口服微球等），由于其独特的设计原理，可进一步降低药物对胃肠道的刺激，可进一步减小因食物或胃排空造成的个体差异，可进一步避免剂量突释现象，可进一步保证临床用药的安全性，目前已成为口服缓控释制剂研究和应用的热点。 ??? 结肠定位释药系统对于肠道局部疾病的治疗和蛋白、多肽等生物大分子的口服给药是非常重要的。发展到现在，已有pH依赖型，前体药物，时滞型，压力型以及菌群触发型等多种技术出现。其中，pH敏感聚合物的肠溶包衣由于它的实用价值，是非常有吸引力的研究方向。甲基丙烯酸-甲基甲基丙烯酸酯的共聚物（Eudragit，优特奇）是目前最常用的肠溶包衣材料。由于胃肠道pH值的变化趋势不是直线上升，而是在回肠达到最高约7.5左右，然后在盲肠处出现明显的下降趋势，因此目前的pH依赖型结肠定位释药系统往往存在提前释放药物的倾向。主要原因在于现有的肠溶包衣材料的pH溶解临界值较低（pH≤7），在到达结肠前的回盲肠（pH7.0－7.5）端即发生溶解而提前释放药物。为解决该问题，一种由甲基丙烯酸、丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸甲酯按25：10：65比例构成的新的肠溶聚合物，Eugragit? FS 30 D，应用而生，这种材料具有更高的pH溶解临界值，只有在pH7.0－7.5时才发生溶解，而且它的延展系数高达600％，是一种pH溶解临界值最高且无需增塑剂的优良肠溶包衣材料。 ??? 本文发展了一种新的Eudragit FS 30 D包衣的剂量分散型膜控微丸，用于药物的结肠靶向递送。美洛昔康被用作模型药，由于其潜在的结肠息肉治疗效果。本文详细介绍该系统的制备过程和体外释放特征。更为重要的是，以五肽促胃酸激素控制的比格犬为动物模型，采用测定血药浓度的方法全面评价了该系统的结肠靶向能力。尽管类似的研究工作曾有文献报道，但是文献评价的制剂形式是包衣片剂，而本文研究的是剂量分散型的膜控微丸，膜控微丸比包衣片剂更具临床优势。最后，本文还能提供能使Eudragit FS 30 D包衣的膜控微丸具备理想体内结肠定位特征的比较准确的包衣膜厚度。为今后研究其他非甾体抗炎药的膜控微丸能起指导作用。 ??? 1? 材料和仪器 ??? 1.1 药品与试剂??? 美洛昔康原料药（福建永春制药厂馈赠）；吡罗昔康（南通制药厂馈赠）；Eudragit FS 30 D（德国罗姆公司赠送）；空白糖丸芯（710－850 μm，上海爱的发）；β-环糊精（北京化工厂）；HPMC（6cps，日本日棉株式会社）；甲醇（分析纯，邯郸林峰精细化工有限公司）；氯仿（分析纯，北京化工厂）；乙醚（分析纯，北京化工厂）；磷酸（优级纯，北京化工厂）；三乙胺（分析纯，北京化工厂）；氮气（普氮）；分析用水为重蒸馏水。 ??? 1.2 仪器??? 流化床（GPCG 1，德国Glatt公司）；自动取样溶出测定仪（SR8PLUS，美国Hanson）；高效液相色谱仪（P600泵，UV486检测器，2.10 Millennium 色谱工作站，Waters，美国）；紫外可见分光光度计（UV-160A，日本岛津）；磁力搅拌器（DF-101S，巩义市英峪予华仪器厂）；分析天平（Sartorius，千分之一）；超声仪（KS-120D，宁波可生仪器厂）；涡旋混合仪（北方同正生物发展有限公司）；台式高速离心机（Hermle，A200Z）；恒温水浴锅（北京西城区医疗机械厂）；微量取样器（北京青云航空仪表有限公司）。扫描电镜（SEM, Jeol JSM 5600 LV, Jeol, 东京日本）；金粉喷射头（JFC-1300, Jeol, 东京，日本）。 ??? 1.3 受试动物? 4条雄性比格犬，体重：11.5–13.7Kg，军事医学科学院实验动物中心。 ??? 2? 试验方法 ??? 2.1 美洛昔康结肠溶微丸的制备 ??? 2.1.1 上药包衣??? 在水-氨水(980:20)的溶液中，溶解一定量的美洛昔康－HPMC－β-环糊精，作为上药包