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邮诱导氧化应激及抗氧化药物在阿尔茨 海默病中的研究进展 官杰 李浩 (中困中医科学院西苑医院) 摘要：阿尔茨海默病(Alzheimers disease，AD)的病因和发病机制十分复杂，至今尚不明确。 在众多发病学说中，p淀粉样蛋白(Betaamyloidprotein，Ap)级联学说在近十年问为越来越多的 学者所认可，氧化应激学说也在AD的发生发展中起到举足轻重的作用，而AD诱发氧化应激、促 进自由基的形成，损伤神经元，并反过来通过多种途径加强AB的神经毒性，引发AD神经病理改 变是两种学说的共同点。抗氧化类药物既可以抑制Ap沉积，又可以减轻AB诱导的氧化损伤，对 AD的治疗具有良好的应用前景。 关键词：阿尔茨海默病；p淀粉样蛋白；氧化应激；抗氧化类药物 阿尔茨海默病又称老年性痴呆(Alzheimersdisease，AD)，是一种常见的以进行性认知功能减 退为特征的中枢神经系统变性疾病。随着全球人口的老龄化，AD的发病率呈不断上升趋势。目前 关于AD的发病机制存在胆碱能学说、13淀粉样蛋向(Beta amyloidprotein，AD)级联学说、氧化 应激学说、免疫与炎症学说、基因遗传学说、金属离子学说、钙代谢紊乱学说以及雌激素缺陷等在 内的诸多学说。其中，Ap级联学说在近十年间为越来越多的学者所认可，氧化应激学说也在AD 的发生发展中起到举足轻罩的作用【¨，Ap诱发氧化应激、促进自由基的形成，损伤神经元，引发 AD神经病理改变是两种学说的共同点。现对近年来Ap诱导氧化应激在AD发病中的研究进展及 抗氧化药物在AD防治中的作用进行探讨。 1 Ap神经毒性作用概述 AD的主要病理学改变为神经细胞外的老年斑(senile plaques，SP)、神经细胞内的神经元纤维 缠结(neurofibrillary 分。Ap在AD患者脑内大量产生，并聚集以及沉积形成老年斑，是AD形成和发展的关键因素之 一13J。A13级联学说认为Af)是AD发病的中心环节，衰老、缺血、感染、炎症、氧化刺激及基因突 变等多种因素均可增加Ap的产生和聚集，Ap的神经毒性作用极其复杂，可以通过多种途径对神 经系统产生不同程度和类型的危害，并且这些途径之间具有相互关联、相互促进的关系。 Ap可以通过多种途径引起神经元凋亡：现已明确的通路有，通过一种细胞膜受体与高度糖基 foradvanced end 化终产物受体(receptor glycationproducts，RAGE)结合，导致细胞内氧化压力升 高，或自身产生自由基，通过损伤膜脂质而引起神经元退变；通过作用于细胞离子通道，引起细胞 内钙离子(cE+)浓度升高；导致其他毒性分子发挥作用，如兴奋毒性氨基酸，诱导神经元凋亡； 诱导神经胶质细胞产生细胞因子、肿瘤坏死因子和活性氮中问体等，介导神经细胞凋亡；其他还涉 NTR的配体，与之结合诱导神经元凋T一．141；可激活多种半 及可作为低亲和力神经营养因子受体p75 胱氨酸天冬氨酸特异性蛋白酶(caspase)，后者在执行和控制细胞凋亡的过程中发挥着重要作用从 裂解释放Aftt51，AB可通过诱导神经元异常藿新进入细胞周期而致神经元凋亡等【6l。 Ap可诱发细胞内钙稳态失衡及降低膜流动性。Ap作用于细胞膜，与神经细胞膜表面的受体结 神经元膜流动性降低。Ca2+稳态失衡与神经元功能异常最为密切，胞内Ca2+增多可激活单胺氧化酶 (MAO．A)，后者在催化某些神经递质脱氨基时会以副产物的形式产生过氧化物和自由基，从而促 进氧化应激反应对神经细胞的伤害【71。膜流动性降低会引起膜上的酶活性下降，膜受体功能范围缩 小及活性降低，影响与神经传递有关的细胞膜内过程，从而对神经元造成伤害并影响大脑功能。 此外，AB可以致突触丢失、致胆碱能神经系统损伤，通过下调一氧化氮／环磷酸鸟苷／环磷酸腺 苷反应元件结合蛋白路径，致使海马突触可塑性异常，引起学习记忆功能的下斛引，以及诱导炎症 级联反应、诱导氧化应激反应等，最终导致神经元凋亡和痴呆。 2AB诱导氧化应激反应 2．1