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研究生创新基金资助项目申请书 项目类别：□优秀博士学位论文培育 □创业种子 项目名称 叶酸缺乏导致心血管系统发育异常的机制研究 申请人姓名 孙淑娜 所在院系 复旦大学儿科医院 填表日期 2004年4月23日 复旦大学研究生院 一、基本情况 姓名 孙淑娜 学号 041107210 院系 复旦大学儿科医院 专业 儿科学专业 层次 博士 导师 桂永浩 电话（办）电话（家）电子信箱 041107210@fudan.edu.cn 题目 叶酸缺乏导致心血管系统发育异常的机制研究 申请资助金额（元） 3万元 预计完成时间 2007年 2 月 31 日 二、近期已取得的与本项目有关的主要研究成果（含论文、专著、专利等） 1．Shuna Sun, Yuexiang Wang, Tao Zhong, Houyan Song, Yonghao Gui. Malformation of Zebrafish Cardiovascular System Caused by Inhibiting the Function of Folic Acid. 投稿于.6于美国举行的“The 7th International meeting on Zebrafish Development Genetics”，并已被大会接收。 此文章近日投稿SCI收录期刊：Development Dynamics 2．孙淑娜，桂永浩 叶酸拮抗剂MTX干扰斑马鱼胚胎发育及外源性FTHFA的拮抗作用 药学学报（已投稿） 3．孙淑娜，桂永浩 叶酸生物学活性受抑制后下调斑马鱼MEF2A、MEF2C的表达 （已完成） 4．“叶酸拮抗剂MTX对斑马鱼心血管系统发育影响的实验研究”―― 第二届江浙沪儿科学会议优秀论文奖 5．“叶酸缺乏对斑马鱼心血管系统发育影响的实验研究”――2005年度复旦大学儿科医院论文比赛一等奖 三、项目论证 1.对项目的论证：基本内容、重点和难点、国内外研究现状分析、本项目的理论意义和实践意义，并附列主要参考文献及出处；2.对项目实施和完成条件的论证：研究生的研究水平和时间保证、资料设备、科研手段；3.研究方案的论证；4.对市场产业化前景的论证（仅对“创业种子资助项目”）。 对项目的论证： 基本内容和重点:本研究从叶酸缺乏导致先天性心脏病的机制探讨入手，用化学遗传学和基因阻抑两种手段构建叶酸缺乏斑马鱼生物模型，观察叶酸缺乏导致斑马鱼心血管发育异常的表型,并以此为平台，开展后续叶酸缺乏对斑马鱼心脏发育相关基因表达影响的研究。同时对儿童体内叶酸生物学作用发挥的关键酶基因（DHFR基因）突变与先天性心脏病发病之间的关系进行了初步探讨。从实验室研究和临床研究两方面入手探寻叶酸缺乏导致先心病的机理。 国内外研究现状分析： 先天性心脏病（CHD）是严重危害儿童生命和健康的疾病，发病率为8－10％活产婴儿。在其致病的诸多因素中，环境因素中维生素的缺乏不容忽视。近年来，人群中大量的流行病学调查结果显示人类叶酸缺乏可导致许多先天性异常的发生率明显上升，如：先天性心脏病、神经管发育缺陷、颌面部畸形等异常[1]。且母亲孕期适当补充叶酸可以有效的预防这些先天性畸形的发生[2]。以这些调查研究的结果为依据，利用模式生物开展叶酸缺乏导致先天性心脏病发病机制的研究目前已成为国内外热点。目前大鼠中构建的叶酸缺乏模型主要有两种方法，一是将与叶酸生物学作用发挥有关的基因剔除，造成叶酸缺乏的模式[3][4]，二是利用公认的叶酸拮抗剂阻断叶酸生物学作用的发挥。 叶酸在进入体内后发挥生物学作用时，有赖于其向细胞内运输或代谢中许多因子的共同作用，如叶酸受体（FR）、还原叶酸载体（RFC）、二氢叶酸还原酶（DHFR）5，10 -亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）等。目前在人群中开展的基因多态性研究及利用动物模型实验都已发现上述一些因子相关基因的功能紊乱可导致叶酸正常生物学作用的发挥受抑制，继而发生先心病等先天性发育异常［3］［4］。但目前对其确切的机理仍不明确。 人类的HAND2基因定位于5q33染色体，对于心脏、咽弓和肢体发育有重要作用，其对于心肌前体细胞的分化和心肌分化时细胞的定位十分关键[5]。在人类心肌病中发现有HAND2基因的表达下调[5] [6]。HAND2对人类UFD1L基因的表达有调节作用，UFD1L基因又与人类22q11缺失综合征有很大关系[7]。另外，HAND2与人类DGS的发病也相关[8]。HAND2还通过和其他心脏特异性转录因子，如 GATA4、NKX2.5、MEF