第二章药物的变质反应和代谢反应.docVIP

第一章 药物的变质反应和生物转化 【学习要求】 一、掌握药物的水解变质反应。 二、掌握药物自动氧化变质反应。 三、熟悉药物体内氧化代谢反应。 四、熟悉药物体内水解代谢反应。 五、了解药物的其他变质反应。 六、了解药物体内代谢的结合反应。 【教学内容】 一、药物的变质反应 （一）药物的水解反应 1．药物的水解过程 2．药物的化学结构对水解的影响 3．影响药物水解的外界因素 （二）药物的氧化反应 1．药物的自动氧化 2．影响药物自动氧化的外界因素 二、药物的代谢反应 （一）氧化反应 （二）还原反应 （三）水解反应 （四）结合反应 【学习指导】 一、药物的变质反应 药物的变质反应主要有水解、氧化、异构化、脱羧及聚合反应等。其中，水解和氧化反应是药物变质最常见的反应。 (一)药物的水解反应 当药物水解产生新的物质，则变质失效。常见易发生水解的药物结构有酯、酰胺、酰脲、酰肼、苷、缩氨及含活泼卤素化合物等结构类型，其中含有酰基的羧酸衍生物最常见。 1．药物的水解过程 羧酸衍生物的水解多由亲核剂（如）进攻缺电子的酰基碳，酰基碳原子由平面型杂化变成四面体杂化的过度态，形成新的C－Y键，原有的C－X键断裂，离去，碳原子又恢复平面杂化状。酰基脱离X基团，转换成与Y基团成键，也称酰基转换反应。酯的碱催化水解是不可逆的，酯的酸催化水解是可逆的。 2．药物的化学结构对水解的影响 ①在羧酸衍生物中，离去酸的酸性越强的药物越易水解。②羧酸衍生物的酰基邻近有亲核基团时，能引起分子内催化作用（即邻助作用），使水解加速。③在羧酸衍生物中，不同的取代基的电性效应使羧酸的酸性增强时，水解速度加快，反之，水解速度减慢。④在羧酸衍生物中，若在羰基的两侧具有较大空间体积的取代基时，由于空间掩蔽的作用，产生较强的空间位阻，而减缓了水解速度。 3．影响药物水解的外界因素 ①水分的影响是药物在相对湿度愈大，药物的结晶愈细时，接触湿空气愈多，愈易水解，所以易水解的药物在贮存时，应避免与潮湿空气接触。②药物的水解速度与溶液的酸碱度（pH值）有关，一般来说溶液的pH值增大，愈易水解。所以将溶液调节至水解速度最小的pH值，是延缓药物水解的常用有效方法。③药物的水解速度与溶液的温度变化有关，一般来说温度升高，水解速度加快，实验规律为，温度每升高10℃，水解反应速度增加2～4倍。所以在药物生产和贮存过程中要注意控制温度。④某些重金属离子的存在可促使药物的水解，故在药物溶液中加入配合剂乙二胺四乙酸二钠（0.05%），以缓解药物的水解。 （二）药物的氧化反应 药物的氧化性和还原性是药物的常见而重要的性质之一。药物的氧化反应一般分为化学氧化反应和自动氧化反应。化学氧化反应多见于药物的制备过程和药物质量分析的氧化反应；自动氧化反应多见于药物的贮存过程遇空气中的氧气引起氧化反应，所以很多的药物发生自动氧化反应后使药物变质。 1．药物的自动氧化 不同的结构中C－H键的离解能不同，C－H键的离解能愈小，愈易均裂成自由基，也愈易发生均裂自动氧化，在光照（如紫外光线）、金属离子催化和引发剂（如过氧化物）存在时，可催化均裂自动氧化进行。各种碳氢键发生均裂自动氧化的活性顺序依次为： 醛基C－H键 ≥ α-C－H键 叔C－H键 仲C－H键 伯C－H键 酚类药物由于苯氧间P-π共轭，使苯环的电子密度增大，易于形成苯氧负离子，易于发生异裂自动氧化。在酚类药物的苯环上引入供电子基（如氨基、羟基、烷氧基、烷基）时，环上电子云密度增大，还原性增强，易发生自动氧化；反之，如引入吸电子基（羧基、硝基、磺酰基、卤素原子）时，环上电子云密度减小，使还原性减弱，较难发生自动氧化。 醇的氧化发生在α-C－H键的均裂。叔醇因没有α-C－H键，难以氧化。仲醇比伯醇易氧化，因为仲醇中的C－H键离解能比伯醇的C—H键要低的原故。烯醇的自动氧化与酚类相似，首先以O－H键异裂失去一个质子，生成烯氧负离子，然后发生自动氧化。当pH值增大时，自动氧化反应活性增强，使药物易氧化变质。 含巯基药物的自动氧化，一般芳香性或脂肪性的巯基化合物都具有还原性，硫原子电负性小于氧原子，易给出电子，故巯基较酚羟基或醇羟基易被氧化。 胺类药物的自动氧化一般是芳胺比脂胺容易发生。芳胺中又以芳伯氨基和肼基的还原性较强，易发生自动氧化。 含杂环药物的自动氧化反应，由于所含母核及母核上的取代基不同，氧化反应较为复杂。吡啶杂环的氧化，受杂环中的N原子影响，使环上的电子云密度分布不均匀，稳定性降低。若有光照射加水分解产生5-氨基-戊-2，4-二烯醛，此不饱和醛再经聚合产生有色的聚合物，这就是吡啶或衍生物遇光变色的原因。吡啶环的稳定性亦受取代基的影响，环上有吸电子基时，能增加稳定性。但环上引入供电子基，能助长环上的电子云离域，稳定性大大降低。呋喃类在空气中易被水解