MicroRNA与肺癌 关系的研究进展.docxVIP

microRNA与肺癌的关系研究进展胡亚峰按照稿约填写你的资料、单位、地址、电话等。“北京医学”要求3500字，你看完把意见给我，我再改改。引言自2003年Ambros等首次在线虫中发现首个microRNA—lin-4，并发现其时序性调控线虫发育的功能后，众多的研究者对这一新的调控分子进行了广泛而深入的研究，发现了多个microRNA。作为非编码RNA的成员，成熟microRNA是一类长度21～23核苷酸的内源调控性小RNA分子，通过与靶基因的3’非编码区（3’UTR）互补结合，以对靶mRNA剪切和抑制蛋白质翻译的方式负性调控靶基因。目前已知microRNA可以调节约50%的蛋白编码基因，包括发育、分化和凋亡等生理过程和炎症、肿瘤、心血管疾病等病理过程均有microRNA的参与。在所有肿瘤之中，肺癌的死亡率居首位。尽管有关肺癌的早期诊断技术、化疗和靶向治疗不断革新，肺癌的5年存活率依旧较低，复发率较高。对肺癌生物学有限的了解是影响其预后的主要原因。近年出现的microRNA与肺癌关系的研究丰富了对肺癌发生、发展等机理的认识，为肺癌早期诊断、基因药物的研发和判断预后提供了可靠的理论基础。本文对microRNA与肺癌的关系进行了综述。microRNA概述microRNA是一类长度为20～23核苷酸的非编码RNA分子，存在于多种生物的基因组中，在转录后水平以序列特异性调节的方式调控基因表达。成熟microRNA的形成包含以下步骤：microRNA基因由RNaseⅡ转录为pri-microRNA的初级转录产物，在细胞核内由称为Drosha的RNaseⅢ对其进行第一次剪切成为带有茎-环结构的长约70个核苷酸的microRNA前体—pre-microRNA，随后在细胞浆中由Dicer酶催化其第二次剪切形成成熟microRNA。其中还有若干重要蛋白、因子，如DGCR8蛋白、Exportin5因子等的辅助才可准确生成成熟microRNA。成熟microRNA选择性整合入RNA诱导的沉默复合物（RNA induced silencing complex，RISC）中识别靶基因，其与靶基因完全互补时会引发靶mRNA的降解，与靶基因互补程度较低时引起mRNA翻译的抑制。microRNA及其调控的靶基因的表达构成一个调控网络，动态调控生物体各种生物学过程的运行。通过杂交、聚合酶链反应及基因芯片等方法检测microRNA在不同生理、病理状况下的表达状况，于体内、外水平对差异microRNA进行过表达和抑制表达以观察组织、细胞等表型变化，利用生物信息学分析结合报告基因系统及其他分子生物学技术进行验证成为microRNA研究的主要策略。由于作用机制的特殊性，使得单个microRNA可以调控多个靶基因或多个microRNA共同调控同一靶基因存在可能，因此经过确认的microRNA-靶基因配对仅揭示microRNA调控网络的一部分。2 microRNA通过调控不同的靶基因在肺癌发生过程中所发挥的功能 肺癌是严重危害人类健康的恶性肿瘤之一，死亡率很高。其发生机制复杂，目前尚未完全明确。作为生物体重要的一类调控分子，microRNA在肺癌中存在失控表达。自let-7簇被发现差异表达并且在肺癌发生、发展具有重要功能以来，microRNA引起人们极大兴趣，多个研究小组对与肺癌密切相关的众多microRNA进行了研究，对其靶基因和功能有了基本的了解。我们选取若干具有特征性的microRNA进行综述。2.1 let-7簇let-7簇最早发现于线虫，与分化、发育密切相关。人let-7序列与线虫高度保守，有多个成员，某些成员的基因恰位于肿瘤缺失的基因区域。Takamizawa [1]等最先利用Northern Blot检测多个肺癌细胞系及143例非小细胞肺癌（nonsmall cell lung carcinoma，NSCLC）的治疗性切除标本中let-7簇的表达，发现60%细胞系中let-7簇的低表达，44%临床标本中let-7簇表达水平下降＞80%，对肺癌病人进行5年随访发现，除肺癌分期外，let-7簇各亚型的低表达是影响肺癌切除病人存活率的独立预测因子，此外，在A549肺腺癌细胞系过表达Let-7抑制了肺癌细胞的生长。let-7簇的靶基因众多，包括RAS, HMGA2, IMP-1等（表1）。作为肺癌重要的原癌基因，RAS基因产物通过调控基因转录激酶进而调节细胞生长和分化，其突变是众多肿瘤发生的原因。let-7簇通过与N-RAS和K-RAS的mRNA3’UTR互补结合调控RAS表达，肺癌组织let-7簇的低表达解除了对RAS的负调控进而导致肿瘤发生[2]。HMGA是非组蛋白的染色体蛋白的重要成员，参与分化和发育相关的转录调控，HMGA2通过引起染色质易位而导致肿瘤发