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生命奥秘 三、全基因组关联分析法在人类基因组 研究中遭遇的挑战与取得的成绩 自从人类基因组计划开展以来，十几年时间已经过去。从最初大肆炒作给予人们无限希望 到现在逐渐归于理性，科研界也慢慢对许多人类常见疾病背后的遗传基础机制有了进一步的了 解。全基因组关联分析法 （genome-wide association study ）在其中起到了决定性的作用，它 帮助人们发现了很多与疾病相关的基因突变位点。现在，在研究疾病发病学的过程中使用遗传 学方法和数据已经是一条常规技术路线。同时，遗传学在疾病的防治过程中也起到了很大的作 用。 全基因组关联分析法 （GWA ）是一种用来寻找某种基因变异与表型之间关系的方法。人们 对种群中个体的表型，例如是否患有某种疾病进行研究，然后从成千上万种SNP中找出与该表 型相关的基因型。如果能够从统计学上确认这些SNP与该表型之间具有联系，那么就可以初步 认为它们是与该表型相关的基因型。随后，还需要在另一个种群中进行试验，验证上述发现是 否正确。 到目前为止，研究人员已经对7 0 多种疾病 （表型）进行了超过30 0 次重复的GWA 研究 （/gwastudies ）。结果，他们发现了30多个与自身免疫性疾病——克隆 氏病 （crohns disease ）相关的基因位点、20多个与II型糖尿病相关的基因位点以及40多个与人 体身高相关的基因位点。而就在两年前，上述这些基因位点的数目还都分别只是2 、3和0 。 在GWA研究中，研究人员发现某种相关SNP的几率会随着该SNP位点中罕见突变的数量增 多而降低。因此，到目前为止，在他们发现的基因型中，大部分都是常见的SNP位点，只有少 数是罕见的SNP位点。在GWA研究中，另一个常见的现象就是这些SNP位点对表型 （疾病）的 影响力都不大。一般来说，每增加一个突变SNP拷贝只会增加10%~30%的患病几率。 除了少数几起例外，研究人员对大部分基因型与表型之间的具体相互关系及其背后的分子 信号机制的了解还有待进一步加强。尽管如此，他们还是获得了一些进展，尤其是发现了与不 同疾病相关的基因位点之间具有重合现象 （知识框1）。不过出乎意料的是，研究人员发现的这 些SNP位点并不能帮助他们确定究竟是哪些基因与该疾病相关。 研究人员现在还只是发现了冰山的一角，还需要在目前的工作基础之上进行更深入、更广 泛的研究以及荟萃分析 （小词典1），籍此发现更多的与该表型相关的基因型信息。同时，还要 进行更多新的GWA研究。目前，英国资助医学研究最多的威康信托基金会 （Wellcome Trust ） 准备投资3,000万英镑 （约合4 ,500万美元）用于资助在12万人中对27种表型进行研究的项目。同 时，他们还承诺会继续资助该项目。研究人员认为，基于目前在这方面取得的成绩以及如何使 用这么巨额的资金，有必要好好审视GWA方法将会面临哪些挑战，这样才能在今后的工作中取 得更好的成绩。 1818 知识框1 现代生物学简介 知识框1 现代生物学简介 通过GWA研究得到了基因型－表型因果关系之后，可以提示人们有哪些信号通路可能参与致病过程，但 还需要进行大量的研究以阐明这些基因型－表型之间相互作用的机制。而且，人们还发现了一个有趣的现 象，就是完全不同的疾病却可能具有相同的易感基因位点。 下面就来介绍一下最近发现的几种疾病易感基因 （disease-susceptibility ）。在乳腺癌中，基因BRCA 1和 基因BRCA2 是大家熟知的乳腺癌相关基因，它们参与了DNA修复过程。如果它们发生了突变，就极有可 能会患上乳腺癌。不过，最近通过GWA研究发现的几种与乳腺癌相关的基因都有可能会激活生长促进基因 （growth-promoting gene ），但该结果还有待进一步验证。 有很多与II型糖尿病相关的基因都位于某些特殊的基因座中，这些基因座中还有能限制胰岛β细胞的功能和 大小的基因。这一发现有助于解决长久以来一直存在的有关II型糖尿病发病机理方面的一个问题。在克隆氏 病的研究中，研究人员发现该病与自体吞噬作用有关，天然免疫机制 （innate immune mechanism ）也可 能在致病过程中起到了重要