人类乙酰胆碱酯酶(AChE)与抑制剂小分子的对接研究.pdfVIP

中国科学 B 辑 :化学 2009 年 第 39 卷 第 11 期 : 1454 ~ 1460 SCIENCE IN CHINA PRESS 人类乙酰胆碱酯酶(AChE)与抑制剂小分子的 对接研究 * * 郑清川 , 楚慧郢, 牛瑞娟, 孙家锺 理论化学计算国家重点实验室, 吉林大学理论化学研究所, 长春 130023; * 通讯作者, E-mail: zhengqch@ 收稿日期: 2009-08-11; 接受日期: 2009-09-25 摘要 阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)是一种中枢神经系统致死性神经原 关键词 发性退行病变, 是老年痴呆症中最常见的一种类型. 乙酰胆碱酯酶抑制剂(AChEI)是 阿尔茨海默病 目前治疗AD 的主要药物. 我们选择他克林、利伐斯的明、石杉碱甲、在研药物 乙酰胆碱酯酶抑制剂 TV-3326 、多奈哌齐和Anseculin, 分别与AChE进行分子对接研究. 结果表明: 抑制剂 分子对接 与AChE结合能力的大小顺序为: 他克林＜利伐斯的明＜石杉碱甲＜TV-3326 ＜多奈 哌齐＜Anseculin, 这与实验中测得AChEI 的IC50值反应活性大小一致. 上述6 类药物 分子, Anseculin与AChE 的相互作用能力最强. 1 引言 使用胆碱能受体激动剂, 激活突触前胆碱能神经元 受体, 促进乙酰胆碱递质的释放, 或激活突触后胆碱 阿尔茨海默病 (Alzheimer’s disease, AD)是一种 中枢神经系统进行性退变疾病[1,2] , 严重影响患者的 能神经元受体, 直接激动突触后胆碱能神经元, 模拟 [6] 乙酰胆碱的作用 . 认知功能、记忆功能、语言功能、视空间功能、社会 乙酰胆碱酯酶抑制剂(AChEI) 的研究获得很大的 生活能力、个人生活能力和情感人格等. 目前, AD的 成功, 已成为目前治疗AD 的主要药物. 本文选择 他 病因和发病机制尚未完全明了, 可能与病毒感染、细 克林 (Tacrine)[7] 、毒扁豆碱的氨基甲酸衍生物利伐斯 胞衰老、神经递质损伤、遗传基因、免疫功能障碍等 的明(Rivastigmine)[8] 、我国研制的石杉碱甲 (Hu- 多种因素有关. 在AD 的发病机制中, 目前最广泛接 受的是“胆碱能学说”[3,4] . 该学说认为: 脑内乙酰胆碱 perzine A)[9]、在研药物TV-3326[10] 、苄基哌啶类的多 奈哌齐(Donepezil)[11] 和其他类别的Anseculin[12], 分 (ACh)被认为与记忆密切相关, AD患者脑中乙酰胆碱 别与AChE进行分子对接研究, 获得药物与酶的具体 酯酶活性以及乙酰胆碱的合成和释放等功能下降, 乙 作用模式, 从而为设计开发新的抑制AchE 的药物提 酰胆碱的缺失是导致AD发病的关键原