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过渡金属催化的三氟甲基化反应 医学院 夏婷婷 2012311754 摘要： 三氟甲基取代的芳香环和芳杂环在制药和农业化学中的广泛应用。目前的三氟甲基化反应仍然存在普适性不高、反应条件苛刻、需化学计量的金属试剂参与以及三氟甲基来源昂贵等问题。本文介绍密歇根大学Melanie S.SanfordA课题组过渡金属催化三氟甲基化反应的工作。Melanie S.SanfordA课题组的工作为解决上述问题提出新的思路：1、四价钯催化的三氟甲基化反应。2、AgCF3参与的三氟甲基化反应。3、Cu催化的自由基机理的三氟甲基化反应。 引言： 自然界中的氟元素大多存在于萤石(Fluorite其主要成分为CaF2)、冰晶石(3NaF.AlF3)及以氟磷酸钙[Ca5F(PO4)3]为主的矿物中，少有含氟有机化合物存在。发现的13种含氟的天然有机化合物大多有毒。 经过研究人们发现，当氟原子或含氟基团（尤其是CF3基团）引入化合物中，其电效应和模拟效应改变了分子内部电子密度的分布，影响了化合物内部结构的酸碱性，进而改变了其活性，而且还能提高化合物的脂溶性。所以不少含氟化合物比不含氟化合物在医药、农药等药物性能上具有用量少、毒性低、药效高、代谢能力强的优点。 在医药方面，含氟芳香族化合物为活性基团的一类药物有着举足轻重的作用。从1990年至今，市场上有220个含氟的药物，占人工合成药物的8%。此外，现在有1500个含氟的药物正在研究中。在30％～40％的农用化学品以及20％～30％的药物中至少含有一个氟原子。 本文主要介绍密歇根大学Melanie S.SanfordA课题组过渡金属催化三氟甲基化反应的工作。 二、Melanie S.SanfordA课题组过渡金属催化的三氟甲基化反应 2、1 四价钯催化的三氟甲基化反应 目前研究表明，二价钯催化芳香环的三氟甲基化反应是很有挑战性的。现有的文献中，只有两个成功的例子，而且他们都使用了特殊的膦配体。 Grushin 在2006年报道了苯环三氟甲基化反应，在这个反应中他使用了Xantphos作为二价钯的配体（如下图所示）。【1】 Buchwald 使用了Brettphos作为二价钯的配体，实现了芳香环的三氟甲基化反应，反应条件较为温和，需要80℃，30分钟。【2】 当人们在寻找合适的配体时，密歇根大学Melanie S.SanfordA课题组另辟蹊径，试图用四价钯实现芳香环的三氟甲基化反应。 首先要将二价钯氧化成为四价钯：二价钯失去两个电子，氧化成为四价钯；或者用三氟甲基正离子将二价钯氧化成为四价钯。如图所示： 2、1、1二价钯失去两个电子实现四价钯催化的三氟甲基化反应 为得到稳定的四价钯中间体结构，sanford课题组选择了二氮配体dtppy，dtppy配体的配位作用下，使用NFTPT作为氧化剂，把二价钯氧化成为四价钯。此后，四价钯中间体进行还原消除，生成芳香环的三氟甲基化合物。【3】 之所以选择NFTPT作为氧化剂，是因为在之前的研究当中发现，芳香环很难跟-F以及-OTf发生还原消除，所以芳香环的三氟甲基化合物是唯一的产物。 2、1、2三氟甲基正离子氧化二价钯 在这个反应中，选择[(bzq)PdII(OAc)]2作为底物。选择它的原因是这个化合物存在强的配位键，这样可以稳定形成的四价钯中间体；此外，这个化合物被认为是苯并喹啉C-H活化的中间体。 化合物6被三氟甲基正离子（7-9）氧化为四价钯配合物10。配合物10可以被NMR和X射线晶体衍射观测到。 2、2 AgCF3参与的三氟甲基化反应 选择Ag作为催化三氟甲基化反应的原因有三个：第一，大量研究表明一价Cu可以催化三氟甲基化反应，而银与铜在元素周期表同属一族，银离子与一价Cu有相似的催化活性。第二，银离子可以用作芳香化合物的氟化反应【4】，实现芳香环与氟正离子的耦合，推测也可以催化三氟甲基化的反应。 第三，AgCF3已经可以合成分离。 Melanie S.SanfordA课题组选择碘代苯环作为底物与AgCF3反应，此前有碘代苯环与CuCF3反应的报道。碘代苯环与CuCF3反应可以得到三氟甲基苯，然而出人意料的是碘代苯环与AgCF3反应得到的是三氟甲基化的碘代苯。【5】这可以作为芳香环三氟甲基化产物的补充。 从Ag催化的芳香环三氟甲基化反应可以总结出，富电子的芳香环可以得到高产率的反应物，而缺电子的芳香化合物产率不佳。 目前Ag催化的三氟甲基化反应机理不明确。在这些反应当中，可以观测到在烧瓶底部有银镜生成，这表明一价银被还原成银单质。此外，富电子的芳香环跟容易与亲点的三氟甲基自由基反应。当加入自由基捕获剂TEMPO的时候