HIF—1α和E—cad与恶性肿瘤.pdfVIP

维普资讯 九江医学 2007年第22卷第4期 · 58 · JiujiangMedicalJournal2007，22(4) HIF—loL和 E—cad与恶性肿瘤 王 庭 (九江学院医学院病理学教研室 江西九江 332000) 关键词 恶性肿瘤；缺氧诱导因子；上皮性钙黏附蛋白 中图分类号 R730．1 文献标识码 C 文章编号 1006—3838 (2007)o4—058一 (o4) 肿瘤的发生、发展与细胞的过度增殖和凋亡的减少有 录起始复合物，启动 目标基 因的转录。缺氧细胞 HIF一1 关 ，肿瘤细胞无限制的增殖是其主要的特征，而细胞增殖 介导转录活性的增加，不仅由于HIF一10【的水平升高，而 需要大量耗氧，研究证实缺氧是实质性肿瘤物理微环境的 且 HIF一10【转录激活区域的活性也增加。 基本特征之一…。越来越多的证据表明缺氧是决定恶性肿 2 HIF一10【在缺氧环境中的表达及其对靶基因的调控 瘤预后的重要因素，肿瘤的缺氧不仅是发生恶性转化的始 HIF一10【受细胞内氧分压的精细调节。机体在正常氧 动因素，还可以诱导肿瘤细胞对放疗及化疗的耐受性，更 分压下，HIF一10【通过泛素 一蛋白水解酶系统迅速降解。 重要的是缺氧促进肿瘤细胞的生长、浸润和转移等恶性生 HIF一10【蛋白中含有两个氧依性降解域 (oxygen—depend- 物学行为的发生 J，缺氧导致的一系列基因和蛋白的表达 entdegradationdomain，ODDD)，当细胞在有氧环境时， 正是这些现象发生的根本原因 J，而缺氧诱导因子 一1 HIF一10【降解的速度很快 ，其半衰期甚至不到5min，正常 (hypoxiainduciblefactor，HIF一10)【在肿瘤的血管生成和 氧分压下ODDD介导HIF一10【被迅速泛化并为ubiquitin蛋 能量代谢中起重要的调控作用。 白酶体降解，特异性阻断 ubiquitin蛋白酶体可以在有氧状 1 HIF一10【的结构和功能 态下稳定HIF一10【及 HIF一1转录复合体。但在缺氧状态 HIF一1是介导哺乳动物和人类细胞低氧反应的核转录 下，HIF一10【诱导速度加快，降解受阻，HIF一10【水平迅 因子 ，是 1992年 Semenza等 在研 究红细胞生成 素 速升高，4h可以达到最高值，从而得以与HIF一1B结合形 (EPO)基因表达时发现的。随后研究表明，HIF一1可以 成一个完整的HIF一1转录复合体 ，参与相应靶基因的转 上调细胞存活、生长、分化以及凋亡等基因的表达，尤其 录调控 。 在缺氧状态下对氧的平衡起中心作用 J。1995年 Wang HIF一10【的表达和活性的调节表现在多级水平上 ，包 等从培养鼠的Hep3B和2HelaS3细胞中提纯了HIF一1，它 括其mRNA表达、蛋白表达、核定位及激活 J。癌基因的 是由缺氧诱导的、连接在 EPO基因缺氧反应元件 (hypoxia 激活和抑癌基因的失活可导致瘤细胞中HIF一10【的表达升 responseelement，HRE)上的核因子。HIF一1以异源二聚 高和活性的增强。如研究发现体内缺氧诱导凋亡所必需的 体的形式存在 ，由分子质量为 120kDa的亚单位 HIF一10【 p53能抑制 HIF一10【转录激活，而缺氧诱导p53需要 HIF 和分子质量为91—94kDa的亚单位 HIF一1p，0、【p亚单位 一 10【协同作用，HIF一10【能与 p53结合并使其稳定。ps3 都含有基本的螺旋 一套索 一螺旋结构域 (bas