作用于酪氨酸激酶的抗肿瘤小分子抑制剂代ZE31EF.pdfVIP

第 卷第 期 四川理工学院学报 自然科学版 年 月 文章编号 作用于酪氨酸激酶的抗肿瘤小分子抑制剂 氟 代 类似物的设计与合成 杨 义 李建章 程纯儒 卿凤翎 杨先桃 杨振军 四川理工学院化学与制药工程学院 四川 自贡 中国科学院上海有机化学研究所有机氟化学实验室 上海 北京大学医学部药学院天然药物及仿生药物国家重点实验室 北京 摘要蛋白酪氨酸激酶在肿瘤细胞的增殖分化转移侵蚀等信号通路中具有重要的调控功能 已成为肿瘤靶向治疗的重点研究对象 基于靶点导向原则和构效关系研究基础以抗肿瘤活性天然产 物 为母体化合物修饰合成了一系列 二氟取代 类似物 和 单氟取代 类似物 二氟取代的 类似物可从具有 光学活性的二氟亚甲基取代的锡试剂出发经偶联和 氧化关环两步关键反应合成 单氟 取代 类似物则经不对称环氧化环氧开环亲核氟化氢化反应和 氧化关环等反应制备 对所合成的这两类 含氟类似物进行了体外肿瘤细胞抑制活 性和酪氨酸激酶抑制活性评估研究结果表明在 分子的 位引入一个氟原子进行修饰是 较为合理的修饰方式 关键词 不饱和 内酯含氟化合物蛋白酪氨酸激酶抗肿瘤活性 中图分类号 文献标志码 离出的第一例苯乙烯型 不饱和 内酯 该化 引 言 合物具有良好的抗肿瘤活性对子宫颈癌 胃癌 酪氨酸激酶作为一类重要的蛋白激酶在肿瘤细胞 乳腺癌 的增殖分化转移和侵蚀等信号通路中具有关键的调 白血病 卵巢癌 等多种癌细 控功能是肿瘤靶向治疗的重要研究位点之一 以 胞具有抑制增殖的作用 构效关系研究表明分子结 构中 不饱和 内酯是关键的药效基团它作为优 酪氨酸激酶为靶标已发现一系列具有良好抗肿瘤效果 的小分子抑制剂其中吉非替尼 厄洛替尼 良的受体能和生物分子中很多亲核性的官能 和拉帕替尼 等近十个化合物成