药物筛选技术研究进展.pdfVIP

国外医学 学分册 2003 年6月 第30 卷 第3期 # 129 # 吕秋军综述 徐天昊, 吴祖泽审校 ( 军事医学科学院放射医学研究所, 北京 100850) : ,。 、、、、 、。 : ; ; : Q812; R914.2 : A : 100120971(2003)0320129206 20 世纪90 年代, 物发现进入工业化时代, 人 了新一轮的 靶发现高潮。 靶的急剧增多,与组 工合成和筛选有限数量的化合物被大规模化合物合 合库的应用和制 企业的竞争一起成为 TS 发展 成和高通量筛选(high throughput screening, TS)所取 的主要推动力。 靶的识别(identification)是指采用 代。人类基因组学计划和蛋白组学研究可望发现大 生物信息学、化学基因组学和芯片等方法及技术发 量新 靶, 组合化学技术使可供作为 物筛选的化 现与疾病相关的生物分子。如利用从结核杆菌的基 合物数量呈指数级增长,这些成为 TS 发展的技术 因组序列得到的信息, 克隆和表达涉及细胞壁合成 基础。制 企业对新化学实体需求增加并由此带来 的酶,用来筛选对耐 菌株有活性的化合物或寻找 的投资增多,推动着现有的 物筛选技术迅速发展。 与宿主免疫反应有关的 物以消灭进入潜伏期的结 另一方面,尽管制 企业投入了巨资进行 TS,新的 [2] 核病 。基于生物信息学的方法主要是依据已知 候选 物上市并未显著增加,这也促使人们对 TS 靶分子功能域的结构特征, 搜索基因文库,找到具有 进行进一步发展和完善。现代 物筛选除通过筛选 相同结构特征的基因或序列作为候选 靶。化学基 化合物以便发现对 靶有作用的活性化合物(/ hit0) 因组学利用对 靶有特异作用的化合物来全面研究 起滤过(filter) 作用外, 还应用于活性化合物作用选 [3] 基因的功能,寻找与 效密切相关的靶基因 。目 择性、毒性和 代动力学等多方面性质的筛选,在先 前,利用基于芯片的表达谱分析而发现的候选 靶 [ 1] 导化合物的选择和优化等过程中起着重要作用 。 分子增多。基因组测序、转录组学和蛋白组学分析 如国外常通过合成小分子有机化合物库来优化先导 是通过检测疾病相关的表达谱以发现 靶。Tanaka 化合物, 这就需要设计 TS来确定在活性、 代动 [4] 等 利用转录组学的分析方法( 随机 cDNA 测序、 力学特性和选择性等方面较理想的结构类型。本文 mRNA 展示和差异杂交) ,研究脑血管痉挛动物模型 对近年来 TS 的研究进展进行综述。 基因表达变化,发现了脑血管痉挛治疗靶血红素氧 化酶(heme oxygenase)21。Celera 基因组公司的Ryan 1 [5] 等 介绍了基于蛋白组学的工业化规模发现 靶的 靶是指在一种疾病的病理过程中起某种作用