磷酸氟达拉滨的合成、工艺研究及质量控制.docVIP

摘要 磷酸氟达拉滨为阿糖腺苷的氟化核苷酸衍生物，某些药理作用与阿糖胞苷相似。阿糖腺苷很快被腺苷脱氨酶作用而失活，而本品却不被这种酶灭活。口服后，加磷酸化成为活性代谢物2-氟-阿糖腺苷二、三磷酸盐，可抑制DNA合成。以2,6-二氨基嘌呤2,6-二氨基嘌呤 一、绪论 5 （一）临床分析、病因及治疗的概况 5 二、磷酸氟达拉滨的制备 6 （一）氨基保护反应 9 （二）糖成环、甲基化反应 10 （三）糖羟基保护反应 11 （四）糖1-去甲基反应 12 （五）糖1-羟基上对硝基苯甲酸保护反应 14 （六）糖氯代反应 15 （七）缩合反应 16 （八）氨基脱保护反应 18 （九）2-氟取代反应 19 （十）脱苄基保护反应 21 （十一）合成磷酸氟达拉滨反应 22 （十二）磷酸氟达拉滨精制 24 三、磷酸氟达拉滨工艺研究 24 （一）仪器 24 （二）方法与结果 26 四、生产过程中对质量的控制 28 （一）薄层色谱法 28 （二）高效液相色谱法 28 五、生产质量的要求 30 六、结论 36 七、参考文献 38 引言 磷酸氟达拉滨,英文名为Fludarabine,其化学名称为9－β－D－阿拉伯酸－呋喃糖－2－氟腺嘌呤－5－磷酸盐。分子量为365.2临床分析、病因及治疗的概况由于细胞内脱氧核糖核酸的变异形成的骨髓中造血组织的不正常工作。骨髓中的干细胞每天可以制造成千上万的红血球和白血球。生产不成熟的白血球，妨害骨髓的其他工作，使得骨髓生产其它血细胞的功能降低。可以扩散到淋巴结、脾、肝、中枢神经系统和其它器官。磷酸氟达拉滨体内被快速地去磷酸化成为2F－ara－A，可以被细胞摄取，然后被细胞内的脱氧胞苷激酶磷酸化后成为有活性的三磷酸盐2F－ara－ATP。该代谢产物可以通过抑制核糖核酸还原酶、DNA聚合酶α、delta和101，DNA引物酶和DNA连接酶的活性从而抑制DNA的合成。此外还可以部分抑制RNA聚合酶Ⅱ的活性从而减少蛋白的合成。2F－ara－ATP作用机理的某些方面还不清楚，估计主要是通过影响DNA、RNA和蛋白质的合成而抑制细胞生长，其中抑制DNA的合成是其主要作用。另外，体外研究显示，慢性淋巴细胞白血病（CLL）的淋巴细胞用2F－ara－A处理后，出现广泛的DNA片段化和细胞凋亡的制备2,6-二氨基嘌呤为原料，与乙酸酐-吡啶酰化得2,6-二乙酰氨基嘌呤，再与 D-阿拉伯呋喃糖反应得，然后2，3,5-O-苄基 -D-阿拉伯呋喃糖 (2，3,5- O-苄基-D-阿拉伯呋喃糖，2，3,5- O-苄基-D-阿拉伯呋喃糖2，3,5- O-苄基-D-阿拉伯呋喃糖2，3,5- O-苄基-D-阿拉伯呋喃糖2，3,5- O-苄基-D-阿拉伯呋喃糖脱去苄基得氟达拉滨，再与三氯氧磷作用生成磷酸氟达拉滨。 生产用原辅料质量规格、批号、来源； 名称 规格 物料编码 供货单位 2，6-二氨基嘌呤 工业级 A000322 新乡拓新生化科技有限公司 吡啶 工业级 A010171 上海市医药物资供销公司 乙酸酐 工业级 A010347 台州永丰化工有限公司 冰醋酸 工业级 A010157 浙江欧华化工进出口有限公司 乙醇 工业级 A010341 台州市友邦化学有限公司 D-阿拉伯糖 试剂级 E002010 杭州宏达化工仪器有限公司 甲醇 工业级 A010218 台州市友邦化学有限公司 试剂级 E000017 杭州化学试剂有限公司 硫酸 试剂级 E000044 杭州化学试剂有限公司 碳酸钾 试剂级 E000598 台州中川医疗器化有限公司 四氢呋喃 工业级 A010274 浙江省医药工业有限公司 60%氢化钠 工业级 A000223 常州宝康医药化工有限公司 N,N-二甲基甲酰胺 工业级 A010181 台州市友邦化学有限公司 溴苄 工业级 A010224 浙江省仙居医药化工实验厂 冰乙酸 试剂级 E000078 杭州化学试剂有限公司 盐酸 试剂级 E000004 杭州化学试剂有限公司 二氯甲烷 工业级 A010169 宁波市乐嘉化工有限公司 对硝基苯甲酰氯 工业级 A000650 金坛市兰陵化工有限公司 无水硫酸钠 工业级 A000297 浙江国商实业有限公司 氯仿 工业级 A010118 台州市胜利化工有限公司 4A分子筛 钠A型 E001936 上海亿日化工科技有限公司 氯化氢 无色气体 A020036 无锡新南化学气体有限公司 碘化钾 试剂级 E000049 杭州奥尼化学品有限公司 四丁基溴化铵 工业级 A000201 金坛市华东化学研究所 硫代硫酸钠 工业级 A000132 浙江国商实业股份有限公司 二甲基亚砜 化学纯 E001172 临安青山化工试剂厂 甲醇钠 工业级 A010