曲妥珠单克隆抗体耐药分子机制及其疗效预测标志物的研究进展.pdfVIP

·综述· 曲妥珠单克隆抗体耐药分子机制及其疗效预测 标志物的研究进展 杜丰徐兵河 HER-2在20％一30％的乳腺癌中过度表患者与对照组相比，使用含曲妥珠单克隆抗体方 达¨j，并且与肿瘤多种恶性生物学行为直接相关。 案治疗后有效率显著降低(11％比51．4％)。 HER-2阳性乳腺癌具有独特基因表达谱，同其他 类型乳腺癌相比，具有分化差、淋巴结转移率高、 单克隆抗体临床疗效的关系，发现p95HER-2高表 易复发及远处转移的特点，总体预后很差。单药 survival， 达者治疗后无进展生存(progression—free 曲妥珠单克隆抗体一线治疗HER．2阳性晚期乳PFS)时间和OS明显短于正常表达者。 腺癌的客观有效率为19％～26％，与化疗联合后1．2 HER家族受体表达 有效率可提高至50％，OS达到25．1个月BJ，显著 HER-2属于人类表皮生长因子受体家族成 改善了此型患者预后。然而，仍有近50％的患者 员，同家族的受体还有HER．1、HER．3、HER-4。 对曲妥珠单克隆抗体天然耐药，即使是初始使用 HER-2没有明确的配体，当其处于过表达状态时， 有效的晚期患者，大部分也无法长期持续获益，最 能够依靠自身相互聚合或和其他受体结合形成大 终出现对曲妥珠单克隆抗体继发耐药【3J。因此， 量的同源／异源二聚体，激活下游磷脂酰肌醇3激 inositol 明确曲妥珠单克隆抗体耐药机制、寻找预测曲妥 3． 酶一丝氨酸苏氨酸激酶(phosphatidyl 珠单克隆抗体疗效的生物标志物对于提高患者疗 效以及避免不必要经济付出都有极其重要的意 激酶(mitogen—activatedprotein 义。本文将围绕曲妥珠单克隆抗体的耐药机制及 路发生生物学效应J。因此，HER．2自身磷酸化 其疗效标志物展开，回顾已有的研究结果并介绍 水平及与其形成异源二聚体的HER．1、HER一3、 近期的最新进展。 factor·1 growth 1细胞膜蛋白的异常表达 曲妥珠单克隆抗体疗效有关。Fronge等哺1证实肿 1．1 HER-2蛋白脱落 瘤组织中磷酸化HER-2表达与更短的无复发生 HER-2蛋白在结构上分为胞外和胞内两部 存时间及0s有关。HER-2同源二聚体水平与患 分，胞外区域常从细胞膜脱落，遗留部分即为相对 者对曲妥珠单克隆抗体的敏感性以及治疗后的长期 分子质量为95 000的截断HER．2蛋白p95HER-2。 p95HER-2缺少与曲妥珠单克隆抗体连接的胞外 在HER一2阳性乳腺癌细胞中有重要的维持细胞 区域，故曲妥珠单克隆抗体难以对p95HER-2表 增殖作用；帕妥珠单克隆抗体通过减少HER．2／ 达水平高的HER-2阳性乳腺癌起效。20％～30％ HER．3异源二聚体的形成而抑制HER-3信号通 HER-2阳性乳腺癌高表达p95HER．2，这类患者的路，能够使HER-2耐药的肿瘤组织迅速缩小。 5年乳腺癌相关生存率显著下降HJ。已有研究证 EGFR抑制剂可削弱HER-2驱动的生长信号¨2|。 实