抗癫(癎)药物致肝损伤研究进展.pdfVIP

·1846· 孪l用山乐N瞄第25卷第24期2010乍12月 抗癫痫药物致肝损伤研究进展 王纪文，张洪伟 (山东大学齐鲁医院儿童医疗中心神经科，济南250012) ofLiver Induced Progress Injury byAntiepilepticDrugs WANG Ji—wen，ZHANGHong—wei of Centerof (Department Hospital，ShandongUniversity，Jinan250012，ShandongProvince，China) Neurology，MedicalPediatrics，Qilu 摘要：近年来，抗癫痫药物(AEDs)致肝损伤的报道逐渐增多，引起了人们对AEDs导致肝损伤的重视。现主要就AEDs致肝损 伤的机制、临床特点、诊断、治疗及预后作一综述，以加深人们对AEDs致肝损伤的认识，了解AEDs在临床上尤其是对儿童的合理、 安全使用。 实用儿科临床杂志．2010．25∞)：1846—1848 关键词：抗癫痈药物；肝损伤；诊断；治疗 中图分类黾：R729 文献标识码：A 文章编号：1003—515X(2010)24—1846一03 癫痫是由多种病因引起的脑部神经元异常放电所致 凋亡∞。。转运器基冈的多态性可增加药物性胆汁淤积的 的突然、暂时的慢性反复发作性脑功能紊乱综合征，其主 易感性。 1．3 要治疗方法是长期合理应用抗癫痫药物(AEDs)。目前， 免疫机制 多数药物属于小分子物质，不具有抗原 AEDs导致的肝损伤日益受到人们的重视。Clarkson等一性，但在特异质个体或代谢异常的情况下，药物及其代谢 报道英国因重症药物不良反应死亡的331例患者中， 物与肝内蛋白质结合后成为抗原，可诱发免疫反应导致 AEDs致死者65例，其导致死亡的主要原因为肝损伤。肝损伤。免疫介导的肝损伤既可通过产生特异性抗体， Russo等‘2o报道，1990—2002年美国因药物性肝损伤导致也可通过抗体依赖性细胞毒作用诱发细胞免疫，或经以 急性肝坏死而进行肝移植的患者中，AEDs所致急性肝坏上2条途径共同作用，导致免疫反应性肝细胞损伤，而引 死仅次于扑热息痛、异烟肼引起者，居第3位。现将近年 发这种反应的主要因素与基因的多态性有关∞l。该机制 来AEDs所致肝损伤的研究进展综述如下。 1 AEDs致肝损伤的机制 肝损伤。“。变态反应也是拉莫三嗪(LTG)、非氨酯 (FBM)等致肝毒性的机制。 1．1代谢产物中毒药物进入肝脏后，经细胞色素P450 酶系作用，代谢后生成无毒产物，但也可生成有活性甚至 潜在毒性的产物。P450活性降低可以导致原药在肝内蓄饱和代谢产物2一丙基4一戊烯酸能显著抑制线粒体8氧 积过度而中毒，如苯妥英(PHT)。一些药物如苯巴比妥化，引起乳酸堆积和产生线粒体活性氧簇(ROS)，后者可 诱导线粒体膜通透性转换和使线粒体DNA破坏，还可诱 (PB)、卡马西平(CBZ)等经P450代谢后可转化成一些毒 性产物，如亲电子基、活性氧中心自由基等，其与大分子 导某些细胞因子释放以及使GSH耗竭，进一步加重肝损 蛋白质共价结合或直接将肝细胞膜上不饱和脂肪酸过氰 伤。L8。VPA还可引起游离辅酶A减少，从而影响糖异 化¨。，破坏膜的完整性和Ca“．ATP酶系，使细胞内外环生、脂酸氧化、脂酸合成等代谢途径而导致肝损伤。肉毒 境的ca“稳态破坏，导致肝细胞死亡”1。其中谷胱甘肽 碱介导胞液中的长链脂肪酸进入线粒体参与B氧化。 VPA是一种简单的支链脂肪酸，必须经过肉毒碱的转运 (GSH)是最重要的大分子物质，能与AEDs的毒性代谢 物共价结合，是体内主要的解毒剂。如果毒性代谢产物 才能够代谢。所以当体内肉毒碱缺乏时服用VPA会造 的生成超过了肝内GSH能够代谢的数