食管癌预后和单核苷酸多态性关系.pdf

摘要 食管癌预后和单核苷酸多态性的关系 博士研究生袁翎 导 师王立东 河南省食管癌重点开放实验室 郑州大学第一附属医院 郑州450052 摘 要 1．研究背景 食管癌是世界上最常见的六大恶性肿瘤之一，其发病率位于全世界恶性肿 瘤发病率的第八位，死亡率居全球癌症死亡率的第六位。我国是世界上食管癌 发病率和死亡率最高的国家，在中国最常见的十大恶性肿瘤死亡率中，食管癌 占第四位。中国每年食管癌发病和死亡人数占全世界的一半以上。 食管癌预后很差，中晚期食管癌的自然生存7．8个月，治疗后的生存情况也 很不令人满意，5年生存率在20％左右，虽然治疗方式有了很大的改进，然而其 5年生存率几十年来未见明显提高。 “三早”工作已引起普遍重视，但食管癌患者就诊时80．90％属中晚期是目 前的现实，提高这一大组病人的生存自然也就成为了改善食管癌肿瘤防治现状 的一个决定性环节。中晚期患者生存普遍较差，但其中经治疗干预后仍有20％ 能长期生存，这就提出了一个科学问题，是什么原因造成了相似人群，却有不 同的预后?无论在发病机制、自然生存、临床预后等方面，食管癌都呈现出明 显的个体化特征。是环境因素的作用，还是先天遗传的差异?比较一致的看法 是遗传和环境相互影响共同作用的结果，但二者的作用，孰轻孰重，以及所占 比重尚不完全清楚。 预后研究历来都是广大科研和医务工作者关注的焦点，寻找预后的内在机 制、建立预后客观的评价体系，进而能够对预后风险及早进行干预，对改善患 摘要 者的生存、延长病人的生命，具有现实而重要的意义。 既往的研究多集中在外界环境、表观症状、临床病理特征等相关因素和预 后的关系，如TNM分期、生活习惯、生存环境、治疗方式等。已取得了一些共 识和成果，但还存在很多的争议和疑问，离临床实际工作要求尚有很大距离， 足可见该问题的复杂性。 “所有医学都是遗传学”，任何疾病的发生、发展、转归及临床表型的背后 都需要一定的遗传物质基础来支配。随着分子生物学和遗传学的发展，分子检 测、基因筛选等成为了现实，人们在注意多种临床表观现象研究的同时，也更 加重视这些现象背后的分子机制、遗传背景。基因和疾病的关系成为目前研究 的热点，并取得了可喜的成果，如癌基因、抑癌基因、药物敏感基因、预后基 因等等。预后因素的研究也进入到了一个新的领域，深入到了细胞甚至蛋白、 基因等水平。 食管癌是一种复杂疾病，又称多基因病或多因子病。目前，人类基因组计 划的完成和单核苷酸多态的单体型图谱构建完成(HapMap计划)，为肿瘤的遗 传分子基础研究提供了大量的数据支持。同时，经济、高效大通量基因分型技 术，在一个反应内可同时检测到几万、几十万个SNPs(单核苷酸多态性)位点成 Associate 为可能，即全基因组关联分析技术(Genome．wide Study,GWAS)。本 项目组运用GWAS技术发现了18个和食管癌密切相关的SNPs位点，在此基础 上，将18个SNPs位点及其相关的基因和食管癌预后联系起来，对食管癌预后 的分子机制进行研究。 与以往有关食管癌预后分子机制方面的研究相比，本研究具有以下特点： 国汉族1077食管癌病例和1733正常对照的506，666个位点中筛选发现的。和既 往只限于个别基因和预后关系的研究相比，其覆盖面广、代表性强，具有更明 显的种族特色和针对性。 2．样本量大，临床病理资料全，进入观察项目多。首先从9703病例中随访 出有明确生存期的病人共有2290例，然后从21个预后相关项目中选择了13个 常见的临床病理因素进行分析。 3．临床和基础相结合。预后看似个临床问题，其背后隐藏着复杂的分子生 物学机制，把预后及相关临床病理因素和单核苷酸多态性研究相结合，既注重 临床表型，又注重分子