直接抗病毒药物时代下丙型肝炎研究面临的挑战.pdfVIP

钟劲，等．直接抗病毒药物时代下丙型肝炎研究面临的挑战 ４８１ 钟　劲，陶万银 （中国科学院上海巴斯德研究所，上海２０００２５） 摘要：ＨＣＶ是全球范围内导致慢性病毒性肝炎的重要病原体之一。ＨＣＶ长期隐匿性感染可能会引发肝纤维化、肝硬化和肝癌 等晚期肝病。干扰素和利巴韦林联合用药广泛用于ＨＣＶ感染的治疗，但这一疗法治疗效果有限，并且具有很强的副作用。ＨＣＶ 小 分子直接抗病毒药物（ＤＡＡ）的出现大大提高了治疗效果，并有望最终完全取代干扰素疗法。然而慢性丙型肝炎治疗进入ＤＡＡ 时 代并不意味着丙型肝炎问题已经解决，丙型肝炎研究依然面对诸多挑战。 关键词：丙型肝炎；直接抗病毒药物；综述 中图分类号：Ｒ５１２．６３　　　文献标志码：Ａ　　　文章编号：１００１ －５２５６（２０１４）０６ －０４８１ －０４ Ｔｈｅ ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ ｔｏ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ ｒｅｓｅａｒｃｈ ｉｎ ｅｒａ ｏｆｄｉｒｅｃｔ ａｎｔｉｖｉｒａｌ ａｇｅｎｔｓ ＺＨＯＮＧＪｉｎ，ＴＡＯ Ｗａｎｙｉｎ．（Ｉｎｓｔｉｔｕｔ ＰａｓｔｅｕｒｏｆＳｈａｎｇｈａｉ，ＣｈｉｎｅｓｅＡｃａｄｅｍｙｏｆＳｃｉｅｎｃｅｓ，Ｓｈａｎｇｈａｉ２０００２５，Ｃｈｉｎａ） Ａｂｓｔｒａｃｔ： Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ ｖｉｒｕｓ （ＨＣＶ）ｉｓ ａｎ ｉｍｐｏｒｔａｎｔ ｈｕｍａｎ ｐａｔｈｏｇｅｎ ｔｈａｔ ｃａｕｓｅｓ ｃｈｒｏｎｉｃ ｖｉｒａｌ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ ｗｏｒｌｄｗｉｄｅ．ＨＣＶ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ，ｏｆｔｅｎ ｐｅｒｓｉｓｔｅｎｔ ａｎｄ ａｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃ，ｃｏｕｌｄ ｌｅａｄ ｔｏ ｌｉｖｅｒ ｆｉｂｒｏｓｉｓ／ｃｉｒｒｈｏｓｉｓ ａｎｄ ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａ．Ｔｈｅ ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ／ｒｉｂａｖｉｒｉｎ ｔｈｅｒａｐｙ ｈａｓ ｂｅｅｎ ｗｉｄｅｌｙ ｕｓｅｄ ｆｏｒｔｒｅａｔｉｎｇｃｈｒｏｎｉｃｈｅｐａｔｉｔｉｓＣ，ｂｕｔｉｔｉｓｎｏｔａｌｗａｙｓｅｆｆｅｃｔｉｖｅａｎｄｈａｓｓｔｒｏｎｇｓｉｄｅｅｆｆｅｃｔｓ．Ｔｈｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｓｍａｌｌ－ｍｏｌｅｃｕｌｅｄｉ ｒｅｃｔ ａｎｔｉｖｉｒａｌ ａｇｅｎｔｓ （ＤＡＡ）ｈａｓｇｒｅａｔｌｙ ｉｍｐｒｏｖｅｄｔｈｅ ｃｕｒｉｎｇｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙｏｆｃｈｒｏｎｉｃ ｈｅｐａｔｉｔｉｓＣｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓａｎｄｗｉｌｌｌｉｋｅｌｙｒｅｐｌａｃｅ ｔｈｅ ｉｎｔｅｒｆｅｒ ｏｎ－ｂａｓｅｄ ｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ ｔｈｅ ｆｕｔｕｒｅ．Ｈｏｗｅｖｅｒ，ｔｈｅｓｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓｄｏ ｎｏｔｎｅｃｅｓｓａｒｉｌｙ ｓｕｇｇｅｓｔｔｈａｔｔｈｅ ｐｒｏｂｌｅｍｓｏｆｃｈｒｏｎｉｃ ｈｅｐａｔｉｔｉｓＣｈａｖｅ ｂｅｅｎ ｃｏｍｐｌｅｔｅｌｙ ｓｏｌｖｅｄ．Ｔｈｅ ＨＣＶ ｒｅｓｅａｒｃｈ ｉｓ ｓｔｉｌｌ ｆａｃｉｎｇ ｍａｎｙ ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ ｉｎ ｔｈｉｓ ｎｅｗ ＤＡＡ ｅｒａ． Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ： ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ；ｄｉｒｅｃｔ ａｎｔｉｖｉｒａｌ ａｇｅｎｔｓ；ｒｅｖｉｅｗ 　　ＨＣＶ是引起急／慢性肝炎、并导致肝硬化和肝癌等晚期肝 ＨＣＶ属黄病毒科，其基因组是全长约９６００个核苷酸的单 病的主要致病因子之一。目前全球约有１．８５ 亿ＨＣＶ感染者， 链正义ＲＮＡ。基因组两端具有空间结构保守的非编码区，中 ［１］ 间是长约９０００个核苷酸的开放阅读框，翻译成为一个多聚蛋 尤其在发展中国家最为严重，东亚地区感染率为３．７％ 。２０ 世纪９０年代血清流行病学调查资料表明我国一般人群 ＨＣＶ 白前体，由宿主和病毒自身编码的蛋白酶加工成 １０个成熟的 抗体阳性率为３．２％，为丙型肝炎高发区。２０１１ 年新的流行病 病毒蛋白，包括结构蛋白ｃｏｒｅ、Ｅ１ 和Ｅ２，离子通道蛋白ｐ７，非 ［２］ 结构蛋白ＮＳ２、ＮＳ３、ＮＳ４Ａ、ＮＳ４Ｂ、ＮＳ５Ａ 和ＮＳ５Ｂ。ＨＣＶ有７ 种