PARP与糖尿病冠心病相关性研究进展.pdfVIP

PARP与 糖 尿 病 冠 心 病 相 关 性 研 究 进 展 徐佳邢杨波郭航远 糖尿病和冠心病是现代社会严重影响人类健康而 产生过 多是糖尿病并发症的统一机制。上述4条途径以 又相互作用的两类疾病 ，约80％的2型糖尿病患者死 及NF—K B等的激活都是高糖诱导线粒体 内电子传递 于心血管疾病，其中70 ％死于冠状动脉疾病，因此对两 呼吸链产生超氧化物过多后造成的下游事件，而PARP 者相关性的研 究也 日益重要。近年来，有关聚ADP核糖 则是众多机制 中的关键凶素。 聚合酶 PARP 的大量研 究发现，其在糖尿病和冠心病 2 ．1 PARP与氧化应激高糖环境下i 羧酸循环 巾电 的发生 、发展以及两类疾病 的联系等方面有着重要作 子供体产生增多，引起线粒体 内膜质子电位差增大，形 用。本文现就PARP与糖尿病及冠心病的相关性作一综 成超极化，通过辅酶Q使得内皮细胞产生 的超氧化物 述。 明娩增多 。高血糖导致的细胞内活性氧 自由基 ROS 生 成增加是造成内皮损伤及动脉粥样硬化发生、发展的开 1 PARP的生理特性 始。 PARP是一种DNA修复蛋白，存在于多数真核细 高糖引起线粒体ROS过量产生致DNA链断裂，继 胞中，主要存在于细胞核内，少量存在 于细胞质内 【11。目 而激活PARP，但当大量DNA损伤时PARP过度活化， 前研究发现，PARP家族至少有6个成员，分别为 磷酸甘油醛脱氢酶 GAPDH 被共价修饰——多聚ADP PARP- 1、PARP- 2、PARP- 3、PARP一4 ，、，PARP、Tankyr as e 核糖基化，从而抑制 了GAPDH的活性，引起糖酵解上 一1、Tankyr a 。s e一2等。PARP 具有保持染色体结构完整、参 游代谢产物的堆积，激活血管损伤通路。Du 等14I 的研究 与DNA复制和转录的功能，在维持基 因组稳定和细胞 发现 ，在高糖环境下培养的牛主动脉内皮细胞 中，被 死亡过程中发挥着重要作用。其被激活的始动因素是 PARP共价修饰的GAPDH在细胞质及细胞核中含量增 DNA单链的断裂，激活后可催化NAD+裂解为尼克酰 加 了1．7倍，而细胞质中未被修饰的GAPDH则下降了 胺和ADP核糖，尼克酰胺在ATP作用下重新合成 64 ％。GAPDH活性降低时，磷酸丙糖 磷酸二羟丙酮、3一 NAD+进行循环 ，ADP核糖则被转移给部分受体蛋白， 磷酸甘油醛 浓度增高，转化为AGEs 的前体丙酮醛 ，使 逐步形成ADP核糖多聚体，继而转运至DNA修复蛋白 AGEs 生成增加 。另外，GAPDH活性降低可 以导致二酰 上，完成对DNA的修复121。但大量DNA损伤时，PARP 甘油产生增加激活PKC，以及6一磷酸果糖和葡萄糖增 会过度激活，导致细胞 内NAD+和ATP迅速耗竭 ，降低 加激活己糖胺和多元醇途径 。 了糖酵解和线粒体呼吸的速度，最终导致细胞功能丧失 Sz ab t s 的研究发现，解偶联蛋 白一l 或锰超氧化物 而死亡。 岐化酶的过表达可以预防PARP活化和GAPDH失活。 更重要 的是，PARP一1的药物阻断或遗传失活能防止高 2 PARP与糖尿病 血糖导致的PKC活化、AGEs 形成和 己糖胺通路增加 。 目前公认 的高血糖介导组织损伤 的途径主要有4 Ad ai ka l ak t eswar i 等I s研究发现，糖尿病患者无论是否合 条： 1 多