基因靶向筛选药物寡聚酰胺的研究进展.pdfVIP

No‘7————————————————————_I 化学与。佳扫z程2012，v01．29 ChemistryBioengineering 1672—5425．2012．07．002 doi：lO．3969／j．issm 基因靶向筛选药物寡聚酰胺的研究进展 柯锋 (浙江工业大学药学院，浙江杭州310014) 摘要：DNA识别分子寡聚酰胺是一类人工合成的含吡咯一咪唑的有机小分子，它能够在B-DNA的小沟处特异性 识别碱基序列，且能通过细胞膜进入细胞核调控目的基因的表达，是一种潜在的基因治疗筛选药物。综述了该类化合物 的化学与生物学研究进展。t 关键词：寡聚酰胺；DNA识别}基因治疗；筛选药物 中图分类号：0633．22 文献标识码：A 随着人类基因组计划的完成，相关基因与具体疾 霉素A能够对称地结合于DNA小沟的中间，分子中 病之间的相互关系成为后基因组时代的研究热点，如 的每一个酰胺键均与相邻碱基腺嘌呤的N(3)和另一 遗传病基因治疗、癌症基因治疗及以艾滋病为代表的 条链上胞嘧啶的0(2)形成桥型的氢键，并通过范德华 重要感染性疾病的治疗。因此，以DNA为药物作用 力和静电相互作用与DNA结合，形成三明治状结 靶标的研发也越来越受到世界各大制药厂商和医药专 家的极大关注。20世纪80年代末，美国Dervan研究一咪唑寡聚酰胺分子能在DNA双螺旋小沟处按1：1 组受到偏端霉素A结构特点的启发，将研究重点转向 比例识别特定碱基(图1)口“1；这类化合物一般由2～ 以寡聚酰胺(Polyamide)为模板的DNA识别分子调3种不同的芳香杂环通过酰胺键连接而成的平面共轭 控基因表达的研究。日本京都大学的Sugiyama研究 组同Fukuda研究组合作，深入开展了对这类物质的 合成和生物活性测试方面的研究。 寡聚酰胺是继核酸反义技术和RNA干扰技术之 后，小沟结合物(Minorgroovebinder，MGB)研究的又 一热点，也是迄今为止最具潜力开发成以基因为靶标 的治疗药物的合成小分子化合物之一，因此其相关研 究具有重要的现实意义。作者在此综述了该类化合物 的化学与生物学研究进展。 聚酰胺，即通过P氨基丁酸将两条反向平行寡聚酰胺 链的C端与N端连结起来，在分子内引导形成转折。 1 由偏端霉素A到寡聚酰胺对DNA分子的识 人工合成的寡聚酰胺分子中通常还含有．I争氨基丙酸 别作用 自然界里抗生素偏端霉素A是一类天然的DNA氨基丁酸(y)和p氨基丙酸(卢)不仅充当连接的角色， 识别小分子物质，具有抗病毒和抗肿瘤活性。偏端霉 也是具有一定序列选择性的重要构件基团；Dp则能使 素A的分子结构特点是由芳香环通过酰胺键连接而 寡聚酰胺分子在人体pH值条件下以阳离子的形式存 成的平面共轭体系，其核心结构是寡聚含吡咯的酰胺， 在，增大分子的水溶性，同时对寡聚酰胺分子识别 这种结构对DNA的AT富集区有高度选择性识别作 DNA时的分子取向以及对细胞膜的穿透也有重要意 义[8“1 用，尤其与5’一AAATT_3’序列的结合性非常好。偏端 ol。 收稿El期：2012—03—31 万方数据 a=m7期 lI———————————————————————————一柯锋：基因靶向筛选药物寡聚酰胺的研究进展／2012 DNA序列。大量实验结果表明：寡聚酰胺分子主要通 亡=]#tⅢI自E女A·T