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第十三章 细胞周期的调控学生 王函指导老师 叶文博2010-6-11前言细胞周期的准确调控对生物的生存、繁殖、发育和遗传均是十分重要的。 简单生物调控细胞周期主要是为了适应自然环境，以便根据环境状况调节繁殖速度，以保证物种的繁衍。 复杂生物的细胞则需面对来自自然环境和其他细胞、组织的信号，作出正确的应答，以保证组织、器官和个体的形成、生长以及创伤愈合等过程能正常进行，需要更为精细的细胞周期调控机制。 参与细胞周期调控的环境因素包括光、热、辐射等理化因素和细胞因子、激素等生物因素。 细胞周期的调控可分为以下三个方面：1，时序调控——细胞周期的基本调控内容，控制细胞周期的各个时序有规律的推进和转换。2，DNA复制的调控——保证DNA准确完整的复制，维持遗传物质的稳定性。3，检查点的调控——细胞在受损和应激等特殊情况下的调控机制。 上述三个方面不是孤立的，而是协调一致的，既有交叉也有渗透。一、细胞周期的时序调控细胞周期的时序调控主要由cdc基因产物直接或间接参与调控cdc基因主要包括：周期素(cyclin)周期素依赖性蛋白激酶 (cyclin-dependent kinase，CDK)CDK调节因子CDK抑制因子（CDK inhibitory protein CKIS）（一）CDK的调节1971年,Masui和Markert用非洲爪蟾做实验，发现一种能促进卵细胞分裂的成熟因子,称为成熟促进因子（maturation promoting factor,MPF）。后来证实，MPF 存在于所有的真核生物中，具有促进细胞由G2期向M期转换的作用。 MPF由两个亚基组成： MPF = p34cdc2 /CDK1 + cyclinB （催化亚单位） （调节亚单位）CDK分子在进化上高度保守，从酵母、秀丽线虫等低等真核生物到高等生物，各种CDK分子都高度同源。，现有对细胞周期调控机制的认识大都来自对酵母等低等生物细胞周期调控的结果 对细胞周期的调控CDKCDK只有和周期素结合，并在CDK活化激酶（CAK）的催化下才表现出蛋白激酶的活性。每一种CDK在细胞周期的特定时期与相应的周期素结合，以复合体的形式发挥其生物学作用。 不同周期蛋白的表达时期不同，与不同的CDK结合，调节不同CDK激酶的活性。 部分哺乳动物和酵母细胞周期蛋白在细胞周期中的积累及其与CDK激酶活性的关系。G1期时MFP的激活G1期，在生长因子的刺激下，cyclin D表达，并与CDK4、CDK6结合，使下游的蛋白质如Rb磷酸化，Rb释放出转录因子E2F，促进许多基因的转录，如编码cyclinE、A和CDK1的基因。1988年M. J. Lohka 纯化了爪蟾的MPF，经鉴定由32KD和45KD两种蛋白组成，二者结合可使多种蛋白质磷酸化。后来Paul Nurse（1990）进一步的实验证明P32实际上是CDC2的同源物，而P45是cyclinB的同源物，从而将细胞周期三个领域的研究联系在一起。2001年10月8日美国人Leland?Hartwell、英国人Paul Nurse、Timothy?Hunt因对细胞周期调控机理的研究而荣获诺贝尔生理医学奖。（二）周期素周期素是一组随着细胞周期的进程周期性表达的蛋白，它作为CDK的调节亚基在各种真核生物细胞周期调控中起作用。迄今在脊椎动物中发现9种周期素，有的有几种亚型。不同的周期素有不同的表达规律，对细胞周期的调控作用也各不相同。例如：周期素D家族（D1、D2、D3）在G1期开始表达，直到分裂后期降解，是启动细胞增殖，促进G1期向S期转换的关键因子。周期素D能与CDK4、CDK6组成复合体，催化Rb磷酸化，诱导E2F/DP-1二聚体活化，促进周期素E等分子表达及向S期的转换。周期素盒通过对各种周期素空间结构分析发现，周期素主要通过一个叫周期素盒（cyclin box） 的结构域与CDK结合。周期素盒又由5个α-螺旋组成的被称为周期素折叠（cyclin fold）的基序组成。对周期素A/CDK2的相互作用的分析显示，周期素盒主要与CDK上的PSTAIRE基序结合。细胞转录因子（E2F ）在许多DNA合成基因和细胞生长调控基因的启动子中均含有E2F的位点，E2F可以直接活化这些基因，启动DNA合成使细胞进入S期。 在E2F基因活化转录功能区内有一段18个氨基酸的序列可与Rb结合，Rb通过与E2F功能区的结合遮盖其功能区，抑制其活性转录功能，抑制DNA合成。 E1A的介入，释放出更多的游离E2F，影响着一些与转化表型有关的特定基因表达。 Rb基因Rb基因位于人类染色体13q14，其转录产物Rb蛋白是主要的转录信号连接物，在细胞周期中起制动器功能。 它能与转录因子E2F结合并阻止相应基因转录表达，从而抑制细胞生长。 cyclin D