非编码RNA与染色体的变化.docVIP

非编码RNA与染色体的变化 自从发现了人类基因组中含有成千上万个非蛋白编码基因之后，对于传统通路（DNA—RNA—功能蛋白）的认识已经发生了巨大的变化。总的来说，虽然这些非编码RNAs（ncRNAs）没有参加蛋白的转录，但是在许多物种的生老病死和进化过程中都发挥了巨大的作用。曾今基因定义为遗传因子，负责形态特点和蛋白编码。然而现在随着，对ncRNAs的不断深入了解，这一定义正在发生巨大的变化。根据ncRNAs的大小和功能等可以有很多种分类，但是根据总的原则，可以把ncRNAs分为小RNA（200nt）和长RNA（200nt，lncRNAs）。他们的不同更多体现在功能方面，比如转录、RNA剪接、细胞周期调控、基因调控和染色体结构等。 染色体的改变是一个整体的变化。染色体是作为一个整体进入待定的区域并进行拟定的变化，这些变化不仅包括在细胞功能方面的改变也体现在明显的染色体结构变化（如着丝粒、端粒等）。这些结构位点极易断裂因此对染色体的转变至关重要。比如着丝粒是许多染色体重排的靶点，比如罗伯逊易位、分裂、融合等。这种类似的染色体重排在种族特异性核型和相关疾病的产生中发挥巨大作用。现在研究表明这种不断出现的重排现象很可能与ncRNAs对染色体的限制有关。 ncRNAs与着丝粒的关系 着丝粒是有丝分裂和减数分裂时纺锤体连接位点，对于染色体的精确分离起着至关重要的作用，比如癌症、不孕和基因组不稳定性等都与着丝粒失效有关。现在更有研究表明着丝粒区是转录活跃区而且ncRNAs在其中起着重要作用。 在有丝分裂过程中，着丝粒周围会聚集许多新合成的着丝粒蛋白A（CENP-A）。在分裂末期/早G1期，如果CENP-A无法装载在着丝粒区域则会导致染色体错误分离和之后细胞分裂出现问题。虽然目前只有发现几种因子在CENP-A装载中起作用，但是发现其中有一个ncRNA在这个过程中发挥重要作用。 有研究发现稻的着丝粒上含有逆转座子而且可以被转录，此外发现其他真核生物如拟南芥、玉米、人等的着丝粒随体上也存在转录行为。虽然卫星RNA的转录现在才刚刚开始研究，但是已经在动物研究中发现染色体的错误整合与随体的误转录相关。而且随体RNA也与着丝粒蛋白的装载有关。 在哺乳动物的CENP-A核小体中发现了一种新的小RNA（35-42nt），在稻的着丝粒中也发现了这种小RNA,从而表明这种RNA对于真核生物的着丝粒是确切有用的。通过对玉米和人的研究发现ncRNAs通过结合和稳定CENP-C蛋白复合体从而在作为着丝粒与CENP-A-RNA-结合核小体连接的标记中发挥作用。此外，也有其他一些研究表明ncRNAs在着丝粒组装过程中发挥了重要作用。 通过对小鼠和人细胞系的DNA去甲基化和细胞应激实验发现在异染色质富集的臂间区域发生转录形成ncRNAs现象。而去甲基化和细胞应激都参与了致瘤过程，而且也发现在小鼠和人上皮癌中ncRNA 随体转录子过表达。 最近研究发现肿瘤抑制因子BRCA1蛋白的减少与臂间异染色质的泛素H2A减少相一致，而同时随体ncRNAs会相应的增加。这一现象也在致瘤过程中形成的细胞周期缺陷中出现，比如着丝粒扩增、DNA双链断裂和桥连染色体等。因此，在癌细胞中随体的转录可能导致大规模的基因组不稳定性从而导致染色体的变化。通过对异常ncRNAs的表达与染色体不稳定性和着丝粒失活之间关系的研究，可以得出ncRNAs在核型重排从而导致物种多样性的过程中发挥作用。但是，目前对于在非疾病环境下这些ncRNAs出现不稳定从而促使染色体转变的环境和机制还是不清楚。 端粒 端粒通过防止一条染色体的DNA末端被识别为DNA损伤位点而起到保护染色体的功能，但是随着细胞的不断复制端粒通常会缩短（由端粒酶修复）。端粒的缩短与染色体稳定性和致瘤过程都相关。事实上，端粒长度的异常认为是恶性肿瘤的染色体变化的早期征兆，而且端粒异常会导致染色体不稳定，断裂-桥-融合循环。端粒属于异染色质，是一段TTAGGG重复片段而且研究发现真核端粒会转录为包含有末端重复序列RNA（TERRA）。这些ncRNAs在细胞核、末端着丝粒和亚着丝粒的异染色质结构中起作用。拟南芥中的一些端粒转录子可以形成小干扰RNA并促进端粒CCCTAAA复制子的甲基化。虽然在拟南芥和啤酒酵母细胞中发现TERRA来源于端粒，但是事实上大部分来源于着丝粒中端粒DNA的残留。 在哺乳动物，只发现了UUAGGG端粒转录子；但是在拟南芥中端粒可以被转录从而暗示在某些环境下端粒可以成为启动子。通过RNA异染色质免疫共沉淀法发现TERRA在异染色质化中发挥作用。