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聚酮化合物及其组合生物合成 【关键词】聚酮化合物；,,聚酮合酶；,,组合生物合成 聚酮化合物的组合生物合成是当前国际化学与生物学交叉学科的热点，也正在发展药物创新超常规的手段。本文对近十年来聚酮化合物，是I型聚酮化合物的组合生物合… 【关键词】 聚酮化合物；,,聚酮合酶；,,组合生物合成 聚酮化合物的组合生物合成是当前国际化学与生物学交叉学科的热点，也正在发展药物创新超常规的手段。本文对近十年来聚酮化合物，是I型聚酮化合物的组合生物合成的常用技术和方法学发展了回顾和展望。 关键词： 聚酮化合物； 聚酮合酶； 组合生物合成 ABSTRAT Plyketide punds and their bisynthesis by binatrial apprahes had reeived great attentin as a rssdisiplinary subjet in a ne filed f heial bilgy fr its iprtane and great ptential t reate brand ne drug in future. In this revie, e hpe t suarize ethds and tehnlgies hih had been develped ver past ten years r s fr the iaginative disvery f nvel plyketide punds by binatrial bisynthesis, hih inrprate geneti, heial and biheial, biinfrati and bitehnlgial apprahes.KEY RDS Plyketide; Plyketide synthase; binatrial bisynthesis 1 聚酮化合物及其聚酮合酶 聚酮化合物是一大类由细菌、真菌和植物将低级羧酸连续的缩合反应产生的天然产物，它包括许许多多抑制细菌(如红霉素、四环素)、真菌(如灰黄霉素、两性霉素)、寄生虫(如averetin、奈马克丁)、癌症(如多柔比星、enediynes)等活性的化合物，有些抗真菌聚酮化合物还免疫抑制剂的活性(如雷帕霉素、FK506)，它被地应用于医药、畜牧和农业。如今，化合物越来越为人们所，这主要是该化合物：(1)无可比拟的生物学活性使之巨大的新药物开发潜力和商业价值，聚酮化合物所的药物已用于几乎所有的疾病治疗，每年的销售额超过了100亿美元；(2)独特的结构和合成机制为人们酶催化的分子机制、分子识别和蛋白质的作用了空前的契机；(3)聚酮合酶所的可塑性可以使人们地组合生物合成手段来新的化合物［1］。已了不少于10000种聚酮化合物，而由之衍生出的新产物更是难以记数。聚酮化合物是功能和结构最多样化的天然产物，它们的合成包括酰基辅酶A活化羧酸的一系列重复的醇醛缩合而有长度的聚酮链骨架，然后环化或者芳香化、或者与脱氧糖等结构连接等过程。聚酮化合物的结构和特性千差万别，总的来说它可以分为两大类：芳香族聚酮化合物和复合聚酮化合物。前者是乙酸缩合(起始除外)的大β酮基在酰基链的延伸和后都一直非还原状态，折叠和醇醛缩合六元环，芳香环随后被脱水还原，如放线紫红素、柔红霉素、四环素。复合聚酮化合物比芳香族聚酮化合物在结构上大的多，其构成有乙酸、丙酸和丁酸等，而且与芳香族聚酮化合物在合成化学、β酮基还原过程、侧链的空间位阻上的本质差别，许多不折叠和芳香化，而是内酯化成环，还有一仍酰基链，如大环内酯抗生素红霉素和螺旋霉素、抗真菌抗生素雷帕霉素和两性霉素、聚醚类抗生素莫能霉素和南昌霉素、抗寄生虫抗生素averetin等。聚酮化合物是聚酮合酶(plyketide synthase,PKS)催化的，其催化过程类似于脂肪酸合酶(fatty aid synthase,FAS)催化的脂肪酸生物合成，即酰基A活化的底物之间的重复脱羧缩合而合成［2，3］，但两者在合成的选择(包括起始和延伸)、链装配过程中每个酮基还原程度的控制、芳香聚酮或复合聚酮链长的决定等也着的差异，主要体现在：(1)FAS以乙酸起始，而PKS往往使用不同的起始，最为常用的有乙酸、丙酸，此外还有丁酸，杀假丝菌素使用的对氨基苯甲酸等，而averetin所的起始可多达40余种；(2)FAS只用乙酸为链延伸，而PKS除了乙酸链伸长外，还可丙酸或丁酸，在终产物中生成甲基或乙基侧链；(3)PKS可以酮基选择性地还原和脱水，从而在终产物的位置酮基、羟基、双键或亚甲基等功能团，也决定了手性中心的立体化学构型。揭示的聚酮合酶可以分为三类：Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅲ型［4］。和报道最多和较为透彻的是Ⅰ型P