第二章药物代谢.pptVIP

药物的代谢反应是在体内各种酶类的催化下进行的。主要有药物在酶的作用下发生的氧化、还原、水解等以官能团转化为主的生物转化反应和与内源性物质缩合的结合反应。 Ⅰ相反应 氧化反应 还原反应 水解反应 Ⅱ相反应（结合反应） 有效的解毒途径 一般药物经N-乙酰化代谢后，生成无活性或毒性 较小的产物 N-乙酰化种族差异 　　N-乙酰化转移酶的活性受遗传因素的影响较大 ??　故有些药物的疗效、毒性和作用时间在不同民族的人群中有种族差异 对象：伯胺、氨基酸、磺酰胺和肼 结果：去活化 药物代谢的影响因素及在新药开发中的应用 一、药物代谢的影响因素 药物在体内的代谢与药物本身的化学结构有密切的关系 药物外的一些因素的影响 1、种属差异性 同一药物在不同种属体内常以不同的化学途径进行生物转化 –即使是相同的代谢途径，但反应速率有较大的不同 –用动物进行药物代谢的研究的资料不能直接采用到人体身上 抗凝血药双香豆乙酯 在人体内生成羟基化代谢产物 在兔中生成游离酸 2、个体差异性 人群中药物代谢的个体差异性十分明显 　–同一人群接受相同剂量的抗抑郁药去甲丙咪嗪后，不同个体间血浆药物浓度可相差30倍以上 造成个体差异的一个重要原因为遗传因素影响了酶的水平 体内药物浓度监测 　一些体内经乙酰化代谢的药物在人群中反映出乙酰化速率的个体差异较大 ??如使用相同剂量异烟肼的人群的代谢差异的不同，必要时需调节用药量 ??使疗效好、毒副作用少 3、年龄的差异 幼年时由于酶系统发育不全，新生儿的氧化代谢，结合代谢能力均低于成年人 –幼儿的葡萄糖醛酸转移酶活性低，服用氯霉素后，难以与葡萄糖醛酸发生结合代谢，有时发中毒反应 对于老年人，由于酶活性降低或内源性辅助因子减少，药物的代谢速率减慢 –用药时容易发生血药浓度增高，清除率减慢，出现不良反应 –应适当减少用药量。 4、代谢性药物的相互作用 该作用是指两种或两种以上的药物在同时或前后序贯用药时 在代谢环节产生作用的干扰 –使疗效增强导致产生毒副作用 –疗效减弱甚至治疗失败 代谢性药物的相互作用的解释 　官能团反应中最重要的酶主要是细胞色素P450（CYP），包括1A2，3A4，2C和2D6亚族 ??结合反应中重要的酶有葡萄糖醛酸转移酶，硫酸转移酶，乙酰化酶、甘胱甘肽转移酶 ??药物是该酶的诱导剂或抑制剂 ??如同时使用会因酶的诱导或抑制产生相互影响 酯的水解 酰胺的水解 体内酯酶水解有时具有一定选择性，有些只水解芳香 羧酸酯。如可卡因在用人肝脏酶体外水解时，只水解 芳香羧酸酯基，不水解脂环羧酸酯基；而在体内正好 相反。 体内酯酶水解有的具有高度特异性，如局麻药丙胺卡因， 在体内只有R-(-)-异构体被水解，生成邻甲苯胺，而邻甲 苯胺的氧化代谢物能引起高铁血红蛋白症。 立体位阻对水解速度的影响 阿托品（Atropine）有较大位阻 –在体内约50%的剂量以原药形式随尿排泄 –剩余部分也未进行酯水解代谢 取代基的电子效应对水解速度的影响 供电子取代基使酯的水解速率降低 吸电子基团可加速水解代谢的进行 酰胺水解反应的速度较酯慢 ??普鲁卡因　　在体内可迅速水解 ??普鲁卡因　酰胺约60%药物以原型从尿中排出 前药 水解酶在体内广泛分布 水解反应是酯类药物代谢的重要的普遍途径 把含有羧基、醇（酚）羟基的药物，作成酯 –以改变药物的极性、稳定性等药代动力学性质 在体内通过酶水解，释放出原药发挥作用 前药：体外没有活性，到体内后经酶或化学作用后发挥药效的药物 第一节　 Ⅱ相代谢 药物或代谢产物在酶的作用下、极性基团与内源性的小分子结合 –葡萄糖醛酸、硫酸盐、某些氨基酸，等 –以酯、酰胺或苷的方式 结合物大都有极好的水溶性 可通过肾脏经尿排出体外 一、葡萄糖醛酸结合 具可离解的羧基（pKa 3.2）和多个羟基 –通常成半缩醛 –无生物活性，易溶于水 能与含羟基、羧基、氨基、巯基的小分子结合 成O-、N-、S-苷 　尿苷-5-二磷酸-α-D-葡醛酸 –葡萄糖醛酸的活化形式 ??在肝微体中UDP-葡醛酸转移酶的作用下，生成结合物 葡萄糖醛酸结合物的过程 含有羟基的药物 代谢的常见形式 成O-葡萄糖苷酸的结合物是最常见的形式 –含羟基、羧基的药物较多 ??可通过官能团代谢得到羟基和羧基 –体内的葡萄糖醛酸的来源丰富 含氨基、硫基的药物 ??可与葡萄糖醛酸结合形成 –N-葡萄糖醛酸苷 –S-葡萄糖醛酸苷 ??如磺胺，丙基硫氧嘧啶 结合物的排泄 ??形成的葡萄糖醛酸结合物主要由尿排泄 ??经胆汁排泄 　　　–当结合物的分子量大于300时 肠肝循环 –在胆汗排泄的葡萄糖醛酸结合物在肠内易发生酶促水解 –游离出的药物又可被肠重吸收 –使药物在体内保持的时间较长 二、硫酸结合 含酚羟基的内源性化合物（代谢物）