不同途径应用血小板GPⅡbⅢa受体拮抗剂的进展.docVIP

不同途径应用血小板GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂的进展 关键词: 急性冠脉综合征　PCI　血小板　GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂 　　急性冠脉综合征（ACS）是指急性心肌缺血引起的一组临床症状，主要由不稳定斑块破裂继发冠状动脉内血栓形成所致，在我国已经成为一组常见的心血管疾患。急诊冠状动脉介入治疗（PCI），尤其由经验丰富的术者完成时，可迅速有效地开通梗死相关动脉（IRA），实现心肌早期再灌注并降低死亡率，是急性心肌梗死（AMI）首选的治疗策略。 　　然而，即使在当今介入治疗时代，急诊PCI术后仍有5～50%的患者达不到最佳再灌注，即发生无复流，是影响患者远期预后的独立危险因素。 　　血小板GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂阻断了血小板聚集的最终共同通路，已被证实可以减少PCI术后无复流的发生。ACC/AHA的STEMI治疗指南将围手术期静脉使用血小板GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂列为Ⅱa类指征。但不容忽视的是，其出血发生率高达6%、严重出血率可达4%。 　　近期的病例报道和小规模研究显示，同静脉给药途径相比，急诊PCI术中冠状动脉内局部应用GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂显示出相似或者优于静脉应用的近远期效果，并且出血发生率更低。提示冠状动脉内应用GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂很可能是ACS患者围手术期抗血小板治疗的新的手段和策略。 1. 血小板GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂的作用机制 1.1 GPⅡb/Ⅲa受体 　　GPⅡb/Ⅲa受体（αⅡbβ3）是血小板表面的粘附性糖蛋白，为整合素家族中的一种。每个未激活的血小板表面大约有50000到80000个GPⅡb/Ⅲa受体分子，是血小板表面数量最多的整合素。 　　当血管壁受损时，内皮下的胶原、纤连蛋白、层粘连蛋白、vWF等成分暴露，这些物质被血小板表面的各种整合素分子识别和结合，使血小板沉积在受损内膜处。在ADP、凝血酶等血小板激活剂的作用下，血小板表面的GPⅡb/Ⅲa受体构象发生改变，使得其对可溶性纤维蛋白原和vWF的亲合力增加，在纤维蛋白原和vWF的桥联作用下血小板聚集，形成血小板血栓。 　　血小板的激活和聚集在急性冠状动脉综合症（ACS）的病理过程中发挥着至关重要的作用，GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂阻断了血小板聚集的最终通路，被认为是最有效的抗血小板药物之一。目前批准上市的静脉注射用血小板GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂主要有三种：阿昔单抗、替罗非班和依替巴肽。 1.2 阿昔单抗 　　阿昔单抗是人-鼠嵌合型单克隆抗体的Fab片段，能可逆地阻断血小板GPⅡb/Ⅲa受体。阿昔单抗的血浆半衰期只有10-30分钟，但是阿昔单抗与GPⅡb/Ⅲa受体亲合力强且解离速率慢，停止输注后24-48小时血小板功能恢复到基线水平，15天后仍能够检测到和血小板结合的阿昔单抗，因此其生物半衰期很长。 　　与小分子的GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂不同，阿昔单抗的结合位点位于GPⅡb/Ⅲa受体的β3亚基，因此其还可作用于其他含β3亚基的整合素受体，如血管平滑肌细胞的玻连蛋白（αVβ3）和白细胞的Mac-1受体，在防止白细胞介导的微血管损伤中可能起着关键作用。 1.3 小分子的GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂 　　替罗非班和依替巴肽是人工合成的小分子的GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂。替罗非班是一种非肽类酪氨酸衍生物，含Arg-Gly-Asp氨基酸序列（RGD）；依替巴肽是一种小分子的七肽，含Lys-Gly-Asp氨基酸序列（KGD）。这两种氨基酸序列与纤维蛋白原、vWF识别结合GPⅡb/Ⅲa受体的位点类似，能高度特异的结合血小板GPⅡb/Ⅲa受体，是GPⅡb/Ⅲa受体特异的竞争性抑制剂。二者与受体的亲合力低，解离速率快，血浆半衰期短，停止输注后4-8小时内血小板聚集功能恢复到基线水平。其中，替罗非班是国内目前唯一可以应用于临床的血小板GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂。 1.4 GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂的副作用 　　GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂最主要的不良反应是严重出血和血小板减少症。在高龄、女性、肾功能不全、低体重、糖尿病和心衰等出血高风险的患者中更明显。将肝素用量减少可以降低出血发生率而不增加缺血事件。减少肝素用量、早期拔鞘以及加强术后穿刺部位的护理可以降低出血并发症。 　　临床试验研究显示，约有1%的患者在应用GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂后早期出现严重的血小板减少。而且再次接受GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂治疗的患者血小板减少的发生率增加到4%-5%。尽管阿昔单抗诱导的血小板减少症多发生于治疗初始，但是也有研究显示部分患者在用药后5-8天出现。血小板减少的机制目前还不清楚，有报道称再次应用阿昔单抗后出现血小板减少症的患者血浆中抗阿昔单抗包被血小板的lgG和lgM抗体增高，提示这一过程可能和免疫反应有关。 1.5 GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂抗炎作用 　　CD40配体（