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心肌纤维化治疗研究进展_医学论文 心肌纤维化治疗研究进展_医学论文 【关键词】 心肌纤维化治疗血管紧张素；利尿剂；β-受体阻滞剂 心肌纤维化（MF）是指在心肌的正常组织结构中胶原纤维过量积聚、心脏组织中胶原浓度显著升高或胶原成分发生改变。这种病理变化在多种心血管疾病中存在，现认为其与心律失常、心功能障碍甚至心脏性猝死密切相关。MF是指单位质量心肌组织中的胶原含量-胶原浓度增加，在形态上主要表现为间质中胶原的异常堆积，生化上则为胶原浓度的显著增高。它常伴随风湿性心脏病、高血压、心肌梗死及心力衰竭等疾病。它可引起心肌结构紊乱、组织异质性增高，是发生心律失常的结构基础，也是猝死和慢性心功能不全的潜在危险因索。MF是一个复杂的病理过程，涉及肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）、免疫系统和多种细胞因子参与，炎症、细胞凋亡、细胞信号调节等均与其发生有关。在不同心脏疾病甚至同种疾病的不同类型心肌纤维化的形成机制有所不同。近年来人们在心肌纤维化的药物治疗上进行了很多研究，取得了一系列成果，现综述如下。 1 血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI) 大量研究显示神经、激素系统长期过度激活是MF进行性发展的重要原因，调整交感神经系统和RAAS是治疗MF的关键环节之一。ACEI是目前治疗MF的药物中研究最多、结果也较为肯定的一类药物。动物实验及体外培养的心脏成纤维细胞(CFs)研究表明，经ACEI治疗或处理后能减少胶原合成、预防和逆转MF。临床应用ACEI治疗的高血压病患者中血清I型前胶原羧基端肽和Ⅲ型前胶原氨基端肽浓度在治疗后恢复正常水平。近年来，通过对RAAS和内皮细胞及其衍生因子的研究，对ACEI的作用机制有了更深入的了解。ACEI抑制循环中血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）的生成而发挥其抗MF作用的观点已比较肯定，但亦有其它因素参与。包括：抑制缓激肽的降解，使其浓度增高，进而激活一氧化氮、前列腺素I系统；抑制Ang的降解等。在自发性高血压大鼠模型中，ACEI可逆转MF及改善左室舒张期功能。Gross等［１］的研究表明ACEI在治疗糖尿病大鼠MF时效果明显优于内皮素A受体阻滞剂。ACEI培哚普利(perindopril)能减少转化生长因子(TGF)-β1和纤溶酶原激活物抑制剂，从而减轻大鼠MF［2］。 2 利尿剂 长期以来，由于认为ACEI在慢性充血性心力衰竭(CHF)的治疗中能使醛固酮(ALD)水平降低，使得醛固酮拮抗剂在治疗CHF中的重要意义受到忽视。近年来大量基础研究和大型循证医学研究证明，“醛固酮逃逸”现象决定了醛固酮拮抗剂在治疗MF中具有不可替代的作用［3］。ALD增加在短时间内可增加心排量，起到代偿作用。但是长期ALD增加却引起水钠潴留、电解质紊乱，对心肌肌小节的数量、排列及心肌细胞直径大小等产生影响，使心肌间质和部分血管周围胶原聚集，促使MF［4］。造成心室重构和动脉内膜、中膜组织增厚，平滑肌纤维增生，导致心脏舒张和收缩功能进行性恶化，大动脉顺应性降低、压力反射减弱，引起心脏组织的传导不均一，增加心律失常和猝死的危险。一项大型、随机、双盲试验对照研究评价醛固酮拮抗剂——螺内酯对重度心衰治疗中死亡率和住院率的影响，结果表明螺内酯组总死亡率下降30%，心源性死亡率下降31%；由于心衰恶化死亡和住院率降低32%［5］，有力证明螺内酯在慢性心衰病人中的疗效。Bos等［6］发现坎利酸钾(canrenoate potassium)作为一种新型的醛固酮受体拮抗剂，与性激素相关的副作用比螺内酯少，可有效地减轻异丙肾上腺素引起的大鼠MF。另一项研究表明长效袢利尿药托拉塞米(torasemide)能有效降低慢性心衰患者的I型胶原蛋白的合成，可以逆转MF，而另一种长效袢利尿药——速尿片却无此效果［７］。新的选择性醛固酮拮抗剂依普利酮(eplerenone)应用于临床，也取得了很好的治疗效果。 3 钙通道阻滞剂 有关钙通道阻滞剂(CCB)对MF影响的研究较少。Ramires等发现CCB可使由ALD或AngⅡ导致增高的心肌胶原浓度下降，抑制MF的形成。其具体机制可能为：细胞内钙离子作为第二信使，有促进CFs增殖的作用；另外，钙离子还参与某些生长因子的信号传导，而这些生长因子又促进CFs的形成。因而，CCB可抑制CFs的形成，抑制心肌间质中胶原的聚积，最终防止和减轻MF。Wahed等［８］的研究表明新型CCB普拉地平(pranidipine)对心衰具有保护作用，其机制主要是抑制TGF-β1,Ⅲ型胶原mRNA的表达和防止心肌细胞肥大。 4 血管紧张素受体阻滞剂(ARB) AngⅡ受体主要有1型(AT1)和2型(AT2)两种。AT1受体几乎介导全部受体的生理功能与绝大部分病理功能，因此，阻断AT1受体是逆转心肌纤维化的一个重要靶点。