心肌缺血再灌注损伤的发生机制和防治研究进展_医学论文.docVIP

心肌缺血再灌注损伤的发生机制和防治研究进展_医学论文 心肌缺血再灌注损伤的发生机制和防治研究进展_医学论文 【关键词】 心肌缺血再灌注 氧自由基 钙超载 1960年Jennings等［1］第一次提出心肌缺血再灌注损伤的概念，证实再灌注会引起心肌超微结构不可逆坏死，并逐渐引起医学界的高度重视。缺血心肌恢复再灌注后，病情反而恶化，引起超微结构、功能、代谢及电生理方面发生进一步的损伤，是由于在缺血损伤的基础上再次引起的损伤，因此称为缺血再灌注损伤(ischemia，IRI)［2］。临床上表现为闭塞的冠状动脉再通、梗死区血液灌流重建后一段时间内，有的病例发生血压骤降、心功能不全、心律失常甚至猝死等一系列病情反而恶化的现象。因此，IRI的发生机制与防治越来越引起人们的关注，并一直试图寻找能对IRI产生确切保护作用的药物。现就IRI的发生机制和防治的研究进展作一综述。 1 心肌缺血再灌注损伤的发生机制 目前, 缺血再灌注损伤发生的机制尚未完全阐明, 研究表明自由基、钙超载、心肌纤维能量代谢障碍、中性粒细胞、血管内皮细胞、细胞黏附分子与细胞凋亡等均可能参与缺血再灌注损伤。 1.1 氧自由基（FR）生成 正常细胞内有自由基清除剂超氧化物歧化酶（SOD），使氧自由基转变为过氧化氢，后者又通过触酶及谷胱甘肽过氧化物酶的作用还原为水和分子氧，故小量氧自由基不造成损伤。再灌注时产生的大量氧自由基不能被清除，其中包括非脂质氧自由基和脂质氧自由基, 如超氧阴离子、羟自由基、过氧化氢等。缺血再灌注后，它可与各种细胞成分, 如膜磷脂、蛋白质、核酸等发生反应, 造成细胞结构损伤和功能代谢障碍。Castedo等［3］在动物实验中发现, 再灌注后细胞内膜脂质过氧化增强, 形成多种生物活性物质, 如血栓素、前列腺素等, 促进再灌注损伤。 1986年Murry等［4］首次在犬缺血／再灌注模型实验中发现反复短暂缺血发作可使心肌在随后持续性缺血中得到保护，从而提出了缺血预适应（IPC)心脏保护的概念，为缺血心肌的保护及其机制探讨开辟了崭新的领域。自由基可能参与了预适应保护的触发机制。Zhong等［5］证明预适应过程中产生的低浓度自由基对延迟心肌缺血再灌注损伤有保护作用。冉擘力等［6］从细胞水平证明早期产生的氧自由基能诱导延迟保护作用产生，其机制可能是通过早期氧化反应一方面改变SOD形态结构而提高酶的活性，诱导延迟相SOD合成增加，另一方面诱导热休克蛋白信使核糖核酸转录和持续合成，保护心肌细胞对抗细胞外氧自由基的损伤；一氧化氮合酶(NOS)产生的一氧化氮能有效对抗氧自由基的损害，延迟期心肌NOS活性增加。延迟保护作用增强，其机制可能是氧自由基诱导了后期NOS信使核糖核酸转录和合成增加，因为在缺血等应激状态下，一氧化氮能够调控心脏基因的表达。总之，热休克蛋白、抗氧化酶和NOS等不是孤立地对抗氧自由基损伤，而是有机地结合起来发挥作用。 1.2 钙超载 生理状态下，胞浆内钙浓度约为10-7mol/L，而细胞外及胞浆内的钙储存系统（如内质网和线粒体）中钙浓度为10-3mol/L。正常状态下，细胞通过一系列转运机制可以保持这种巨大的浓度梯度，以维持细胞内低钙状态。但是再灌注后, 钙离子向线粒体转移, 导致线粒体功能障碍 钙离子浓度升高, 可激活多种酶（如激活膜磷脂酶A2） 同时促使心肌纤维过度收缩 通过Na+ /Ca2 +交换形成一过性内向电流, 在心肌动作电位后形成延迟后除极, 这是引起心律失常的原因之一。另外，它还促进ATP分解，使能量急剧减少等。Gross等［7］研究发现,细胞内钙离子浓度的改变是造成再灌注损伤的重要原因之一。许多研究表明运用钠氢交换阻断剂和钠钙交换阻断剂进行药物预适应可以保护心肌缺血再灌注损伤。目前，缺血后适应也被认为是另一种内源性心肌保护措施，钠氢交换阻断剂和钠钙交换阻断剂作为药物后适应的心肌保护措施也正在被研究中。更进一步说明钙超载是引起缺血再灌注损伤的另一重要机制。 1.3 微血管损伤和白细胞激活 正常情况下，中性粒细胞与血管内皮细胞的相互作用受内皮细胞上的阴性糖苷及内皮细胞产生的众多抗炎因子的抑制，中性粒细胞处于静止状态。缺血时，激活的中性粒细胞与血管内皮细胞发生固定粘附, 导致微血管机械阻塞, 并可释放出大量的炎性介质, 不但可改变自身的结构和功能, 而且使周围组织细胞受到损伤，发生无复流现象，致使细胞发生不可逆性损伤和坏死，即再灌流性心肌损伤。Dreyer等［8］发现再灌注心肌的血清可刺激中性粒细胞迁移,黏附于血管内皮细胞,诱导CD11/CD18在中性粒细胞膜表达,并首先提出缺血/再灌注心肌组织可释放各种炎性因子,从而激活白细胞。Riley等［9］运用单克隆抗体拮抗C5a减小了心肌梗死面积。研究表明,缺血/再灌注心肌可释