抗生素糖基转移酶研究进展_药学论文.docVIP

抗生素糖基转移酶研究进展_药学论文 抗生素糖基转移酶研究进展_药学论文 作者：代焕琴 王浩鑫 沈月毛 【摘要】 糖苷类抗生素是临床上广泛应用的抗菌和抗肿瘤化合物。该类化合物在体内由糖基转移酶催化，糖基化反应通常在抗生素生物合成的最后发生，糖基的位置、类型和数量对糖苷类抗生素的活性有很大的影响。本文综述了糖基转移酶的种类、功能、特性及其在组合生物合成中的应用与研究前景。 【关键词】 抗生素的糖基转移酶 抗生素糖苷 糖基化 Recent advances in antibiotic glycosyltransferases ABSTRACT Glycoside antibiotics, a category of compounds widely used clinically for antibacterial and anticancer, are catalyzed by antibiotic glycosyltransferases (Gtfs) in vivo. The sugar moieties are transferred to the corresponding aglycon by Gtfs, often work at very late stages of biosynthesis of antibiotics. The position, type and number of sugar moieties incorporated to the antibiotics have great impact on its bioactivity. This article provides an overview of the categories, functions, characteristics of Gtfs, their applications in combinatorial biosynthesis, and the prospects for research. KEY WORDS Antibiotic glycosyltransferase; Glycoside antibiotics; Glycosylation 抗生素糖苷在临床上主要用于抗菌和抗肿瘤，在抗生素生物合成基因簇中已经发现了很多编码糖基转移酶的基因［1］，但人们对抗生素糖基转移酶(antibiotic glycosyltransferases，Gtfs)的特异性和催化机制了解不多。糖基与不同配基的结合能大大增加天然产物的结构多样性，在功能上，这些糖组分通常参与目的细胞的分子识别，影响化合物的生物活性［2］。目前，随着抗生素的广泛使用，耐药菌也在逐年增加，迫切需要寻找新的抗生素来与之抗衡。通过糖基化增加抗生素种类和改变抗生素活性是一条很有前景的途径，探讨糖苷类抗生素的产生机制和糖基转移酶的催化特征，有望为发现和改造新活性的抗生素奠定基础。 1 糖苷类抗生素 很多糖苷类抗生素在生物合成中经过了立体和区域选择性的糖基化，在这一生物反应中，糖基转移酶催化其结构中的糖基以单糖、双糖和寡糖链的形式结合到配基上从而形成特定的C、N和O苷(Fig.1)。糖苷类抗生素的生物合成途径中，糖基化通常是后修饰的最后一步，如万古霉素(vancomycin)、替考拉宁(teicoplanin)的糖链都是在生物合成的最后引入的［3］。Fig.1 The C 糖苷类抗生素的作用机制主要有两类，一类是通过抑制革兰阳性菌肽聚糖的合成，如雷莫拉宁(ramop［4］；另一类是抑制DNA促旋酶的活性，如新生霉素(novobiocin)［5］。 2 糖苷类抗生素中糖基的主要作用 糖基化的作用和意义主要体现在以下三个方面：第一，增加化合物的水溶性。己糖衍生物结合到抗生素糖苷配基上，增加了抗生素的亲水性利于药效的发挥，典型的有替考拉宁环七肽上的N乙酰葡萄糖胺(N，GlcNAc)和雷莫拉宁骨架上的甘露糖链；第二，利于分泌。A40926生物合成途径中的甘露糖基转移酶(mannosyltransferase)特异识别mannosyl作为糖供体，使糖基化的抗生素利于分泌［6］。第三，糖基化是产生菌的一种自我保护机制。在竹桃霉素(oleandomycin)的产生过程中，糖基转移酶OleD使中间态抗生素糖基化，造成其在胞内短暂失活，抗生素分泌后，再由糖苷酶水解去除糖基，使其恢复活性［7］。该机制在大环内酯类抗生素中比较常见，类似功能的酶还有MgtA［8］。 3 糖基转移酶 糖基转移酶在生物体内催化活化的糖连接到不同的受体分子，如蛋白、核酸、寡糖、脂和小分子上，糖基化的产物具有很多生物学功能。在不同的Gtfs家族中存在一类与抗生素生物合成相关的Gtfs