新型干扰素—IFN-λ s的研究概况_医学论文.docVIP

新型干扰素—IFN-λ s的研究概况_医学论文 新型干扰素—IFN-λ s的研究概况_医学论文 【摘要】 Ⅲ型干扰素即IFN-λs是一种新型干扰素，家族包括IFN-λ1，IFN-λ2和IFN-λ3（也可分别称作IL-29，IL-28A和IL-28B）；IFN-λs的功能性受体复合物是由CRF2-12 （IFN-λ-R1/IL-28Rα）和CRF2-4（IL10-R-β）链组成的异二聚体，IFN-λs结合到受体上诱导受体异二聚体化,导致Jak-Stat信号转导途径的激活，从而发挥与Ⅰ型干扰素相似的生物学效应，IFN-λs的生物学效应包括抗病毒活性，抗肿瘤增殖，调节Th1、Th2及人类细胞因子反应，调节免疫活性，疾病治疗等方面。IFN-λs抗增殖功能不如Ⅰ型干扰素强烈，提示在骨髓抑制方面可能比Ⅰ型干扰素低，这为IFN-λs的临床应用研究提供新思路。 【关键词】 干扰素λ·干扰素Ⅰ型·受体，干扰素 　根据干扰素（IFNs）氨基酸序列和特异性受体识别的不同，可分为Ⅰ型、Ⅱ型和新发现的Ⅲ型。Ⅰ型干扰素包括IFN-α、IFN-β、IFN-δ、IFN-κ、IFN-ω和IFN-τ。IFN-α有13种亚型；IFN-β只有1种亚型，Ⅱ型干扰素只有1种类型：IFN-γ；Ⅲ型干扰素即IFN-λs是一种新型干扰素，包括IFN-λ1、IFN-λ2和IFN-λ3，也可分别叫做白介素29（IL-29）、IL-28A和IL-28B［１］。λ干扰素在人体的各种组织中广泛存在，包括肝脏、胰腺、结肠、肺和胎盘等，近年来发现其具有抗HBV、HCV以及抗肝肿瘤和肺肿瘤等生物学功能。 1　IFN-λ家族 　　与IL-22受体的α-链有同源性的CRF2-12分子的发现以及与α干扰素（‘Zcyto21’）有关的孤儿配体的成功描绘，最终使IFN-λ家族成员及其受体得以发现和鉴定。通过计算机人类基因组序列分析，IFN-λ2是一种新型Ⅱ型细胞因子家族，包含3种四螺旋维管束细胞因子。干扰素和细胞因子研究国际协会命名委员会将其命名为Ⅲ型干扰素［２-３］。编码这3种干扰素的基因位于19号染色体上，由内含子和外显子组成。Kotenko等［4］报道IFN-λ家族基因有5个外显子，而Sheppard等［１］报道了IFN-λ2/λ3的编码序列中有6个外显子。IFN-λ1和IFN-λ2间氨基酸同源性为81%，IFN-λ2和IFN-λ3间为96%。IFN-λ1在Asn43中有一个N-糖基化位点，而在λ2或λ3是不存在的。λ干扰素家族与Ⅰ型干扰素及IL-10家族间有进化上的联系［１,４］。在蛋白质水平上，其与Ⅰ型干扰素的关系比IL-10密切，在基因组结构上却与IL-10家族成员相似。 2　IFN-λ的表达 　　λ干扰素广泛存在于人体组织中，包括脑、甲状腺、肺、肝脏、胰腺、结肠、血液和胎盘等。Ⅲ型干扰素能在病毒感染、免疫复合物刺激或者用脂多糖处理时表达增高［５］。脑心肌炎病毒、辛德比斯病毒、登革病毒2型、水泡性口膜炎病毒、甲型流感病毒和副流感病毒1型感染后，IFN-λmRNA可在各种细胞系以及原代细胞中表达增高［1，4-7］。若在小鼠静脉内注射巨细胞病毒，可在结肠中看到IFN-λ2的表达［８］。由此推测RNA病毒是IFN-λ表达的诱导物，而DNA病毒也可以刺激Ⅲ型干扰素的表达。感染HCV患者的肝脏活组织检查样本中能发现IFN-λ1、λ2、λ3 mRNAs的存在，未见IFN-α mRNAs和IFN-β mRNAs ［９］。目前的研究表明，IFN-λ mRNA主要在抗原递呈细胞（APCs）中表达，如MD-DCs和pDCs［５,７］，许多来源于非粒性白细胞的癌细胞系中亦有表达［4,１０］。缺失/获得功能试验显示出RIG-1、IPS-1、TBK1和干扰素调节因子-3均参与由病毒感染诱导的IFN-λ基因表达［１１］。Stoltz M等［１２］研究发现汉坦病毒感染及普马拉病毒感染的出血热肾病综合征（HFRS）患者血清中IFN-λ的水平都是降低的。 3　IFN-λ的受体 　　λ干扰素家族的功能性受体复合物是由CRF2-12 （IFN-λ-R1/IL-28Rα）和CRF2-4（IL10-R-β）链组成的异二聚体。迄今为止，还没有发现其他已知配体通过这种受体起作用［２］。IL-28Rα链是IFN-λs特有的，而IL-10Rβ链也是IL-10、IL-22和IL-26三者受体的一部分［１,4］。IL-28Rα基因定位在1号染色体上（1p36.11），邻近编码IL22-R的基因，而IL-10Rβ位于21号染色体上。 4　IFN-λ的信号转导机制 　　λ干扰素与受体结合，诱导受体异二聚体化，激活Jak-Stat信号转导途径，包括Stat2的磷酸化以及ISGF3转录复合物的激活［4,１３］。与Ⅰ型干扰素信号转导