质量风险评估-工艺关键性评估（前瞻性）0410.xlsVIP

4.5 原料和中间体控制 4.5 关键工艺参数列表 4.4 质量风险评估 4.3 工艺步骤检查清单 4.2 产品质量属性评估 4.1 工艺流程图 基本定义和方法 封面 _steps _收率集 Author LastRow material_names 生产： QC/QR： QA： 工程： 其他： 组长： 审核（签名/日期）： 报告起草（签名/日期）： 研发阶段工艺 中试阶段工艺 生产阶段工艺 备注/参考文件 序号 产品阶段： 产品名称： 产品代号： 评估日期： 工艺步骤 文件编号 分析方法验证文件 工艺关键性评估小组成员： 研发/技术： 部门 姓名 签名 批准（签名/日期）： 杂质 内在关键性 严重性 2） 3） 4） 基本定义和方法 序号 1、基本定义与概念 术语 定义 来源 关键的 用来描述为了确保原料药符合规格标准，必须控制在预定范围内的工艺步骤、工艺条件测试要求或其他有关参数或项目。 ICH Q7 2、评估流程 1） 3、风险等级与风险矩阵 高 中 低 可能性 序号 文件名称 文件描述 工艺描述表 工艺流程图 关键 非关键 工艺参数 工艺步骤 4.评估报告所需的相关文件 文件名称 备注 注册文件 验证文件 实验记录 小试总结 设备和仪表确认文件 产品质量指标 原料和中间体质量指标 工艺规程 操作规程 操作记录 偏差汇总 变更汇总 培训记录 5.参考文件（可删减） 3.2 风险等级 等级 严重性 严 重 性 高 中 低 发生质量风险后对产品质量的影响程度 发生偏差或缺陷等风险的可能性 高 中 低 关键 非关键 风险发生后稍后才能被发现 3.3 严重性和可能性矩阵（风险等级） 风险等级 风险优先级 中 关键 非关键 最终关键性 内在关键性 潜在 潜在关键 非关键 最终关键性 对关键质量属性有影响，必须严格控制才能保证质量，参数偏离范围为关键性偏差。 对关键质量属性可能有影响。不严格控制会出现重大偏差。 对关键质量属性影响很小，参数偏离范围为小偏差或微小偏差。 操作范围接近于设计空间或注册范围，或参数范围比较窄，参数本身较难控制。正常情况下也可能会偏离范围。 操作范围接近于设计空间或注册范围，或参数范围比较宽，参数本身比较容易控制。异常情况下才会偏离范围。 操作范围远比设计空间或注册范围窄，或参数范围比较宽，紧急情况下才会偏离设计空间。 筛选 筛选 风险发生及有发生趋势时发现的可能性 风险发生及有发生趋势时可以立即被发现 风险发生很久后才能被发现。 关键/非关键 已知缺陷和偏差表 发现风险可能性 风险发生可能性 3.5 发现风险可能性和内在关键性矩阵（风险优先级和关键性判断） 工艺步骤 1.物料质量 2. 工艺条件 3.设备条件 质量指标 2.2 2.3 2.4 2.5 2.6 2.7 2.8 2.9 2.10 2.11 2.12 2.13 浓度 惰化 温度 压力 烘干温度 烘干时间 3.2 3.3 3.4 3.5 材质 设备类型 1.2 2.1 3.1 单元操作描述 1 工艺步骤序号 数量/重量 数量/摩尔比 设备/反应釜大小 Y N 发现可能性 发生可能性 评估后的关键工艺参数表 pH 最佳操作点/控制点 工艺步骤检查清单 质量风险评估 中 可能发生的偏差 工艺参数/操作/物料属性 研发确定的设计空间 低 追加的控制条件/控制措施/管理措施 高 现有的控制条件/措施 风险评估1（采取措施前） 风险评估2（采取措施后） 需追加的监控措施 Y 投浓硫酸 浓硫酸含量 95% 98% 浓度偏低 93% 已经有93%的浓硫酸的质量指标和检验规程 95% 无 相对原料A的比例 1.05~1.12kg/kg 偏高或偏低 偏高无影响，偏低原料A反应不完，会带入产品无法除去 1.02~1.2kg/kg 1.1kg/kg，实际投100kg 称量双人复核 氮气惰化 氮气惰化三次 至少三次 偏差对质量的影响 惰化不完全导致原料A被氧化，生产关键杂质E，导致中间体A不合格，但通过返工可以精制合格 至少二次 少于二次 至少三次 可能的原因 原料质量不合格 称量失误或称量设备失灵 车间使用磅秤称量浓硫酸，磅秤量程为0~100kg，精确到0.5kg。 1、磅秤定期校验 2、称量前使用标准砝码校验 操作失误 工艺规程 批记录上记录惰化次数 非关键 1.07~1.05 浓硫酸加料温度 25 23~27 温度偏高或偏低 偏低无影响，偏高无影响，过高会导致原料碳化 人为失误 车间加热可以控制在5度，冷却可以控制在3度偏差 5~40 20~35 室温下加料，稍冷却 设备材质必须为搪瓷 搪瓷已破损 设备被腐蚀，铁离子带入产品中可能导致重金属不合格 设备损坏 无 1.1.1 1.2.2 1.2.5 1.2.7 1.3.1 工程部会定期检查设备完整性，生产前也必须检查