Hes1、Hath1基因在恶性肿瘤中的研究进展.pdfVIP

《中国医学创新》第 10 卷 第 14 期（总第 260 期）2013 年 5月　　综　　述 Zongshu Hes1、Hath1基因在恶性肿瘤中的研究进展 ① ② 韩素霞 　吴华 【关键词】 　　 　Hes1 基因；　Hath1 基因；　癌症；　进展 　　doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2013.14.084 　　恶性肿瘤（malignant　neoplasm），亦称癌症（cancer）， 稳定使干细胞处于增殖状态。迄今，脊椎动物的 Hes1-6 共 是调控细胞生长增殖机制失常引起的一类疾病，预后差、死 6 种 Hes 分子已被克隆，其中 Hes1 分子表达最为广泛，人 亡率极高，其治疗一直是医学上不断研究但又难以攻克的难 类的 Hes1 含 268 个氨基酸残基，相对分子质量约为 35000。 题。目前认为各种肿瘤的发生都存在原癌基因的激活和（或） 1.2　Hes1 基因在肿瘤中的表达及机制　Hes1 基因是 Notch 抑癌基因的失活，这使得肿瘤的研究进入了基因水平时代， 信号通路下游的靶基因，可能在多种肿瘤的发生中起到癌基 而治疗则进入了基因靶向治疗时代。Hes1 和 Hath1 两者都 因的作用。Palomero 等 [2] 在 T 细胞急性淋巴细胞白血病的 是前神经元碱性螺旋 - 环 - 螺旋（proneural basic helix-loop- 研究中已经证实：Hes1 基因被激活后通过 PTEN/PI3K/Akt / helix，bHLH） 转录因子家族中的成员。多项研究发现 Hes1 基 mTOR 信号通路阻止细胞凋亡。其作用机制如下： Notch 在高 因可通过 PTEN/PI3K/Akt /mTOR 信号通路抑制抑癌基因 p53 尔基体合成后，向细胞膜转运过程中在 Furin 蛋白酶的作用 表达阻止细胞凋亡。Hath1 是一种新的抑癌基因，关闭这一 下，于 S1 位点被切割成胞外区（NEC）和跨膜片段（NTM） 抑癌基因会导致癌症发生，重新开启这一基因则有助于抑制 2 个亚单位 [3] 。两部分以二硫键形式连接在一起，形成异二 癌症发生 [1] 。目前在非肿瘤领域的研究中认为： Hes1 基因对 聚体，位于细胞膜表面。当异二聚体与临近细胞上的配体相 Hath1 基因具有拮抗作用。在肿瘤方面，有学者认为 Hes1 结合后，在金属蛋白酶（metalloprotease）作用下，在 S2 位 基因可通过下调 Hath1 基因参与肿瘤的发生，也有学者认为 点被切割，N 端裂解产物 NEC 被配体表达细胞吞噬，而 C Hes1 基因可通过 Notch-Delta- Hes1- Hath1 信号通路参与肿 端裂解产物进一步在跨膜区 S3 位点经 γ- 分泌酶复合物水 瘤的发生且 Hes1 基因、Hath1 基因呈正相关，因此 Hes1 与 解，释放 Notch 蛋白的活化形式 NICD，NICD 进入核内，其 Hath1 的关系尚不明确，两者在肿瘤中的作用机制尚不清楚， RAM 区与 CSL 蛋白及 MAML 蛋白结合形成转录复合物，再 本文就 Hes1、Hath1 基因在恶性肿瘤中的表达及相互关系的 募集转录辅助激活因子 PCAF 及 P300 等，然后激活下游靶 研究现状作一综述。 基因 Hes1，Hes1 通过负性调节抑癌的磷酸酶和张力蛋白 1　Hes1基因与肿瘤 （phosphatase and tensin，PTEN）基因，活化磷脂酰肌醇 -3- 1.1　Hes1 基因的结构、功能　Hes1（Hairy and enhancer of 激酶 / 蛋白激酶 B（ PI3K/Akt） 通路从而促进肿瘤增殖和浸 split hom