真菌耐药性及新型抗真菌药物研究进展.pdfVIP

．综述报告． 中I虱荔越 2014年3月20日第23卷第6期 塑堑坐丝竺=：一———————垡丝呈丝丝型墼坠———————型垒兰娑些型 真菌耐药性及新型抗真菌药物研究进展 赵文艳，严子禾 (江苏省无锡市第二人民医院，江苏无锡214002) 摘要：目的概述真菌耐药的作用机制及新型抗真菌药物的研究现状和发展趋势。方法对国内外相关文献进行综述，着重介绍真菌耐 药性产生的机制以及新型抗真菌药物的研究进展。结果和结论了解真菌耐药性的发生机制和其耐药性的现状，为临床合理使用抗真 菌药物和研发新型抗真菌药物提供用药策略及理论指导。 关键词：抗真菌药物；真菌耐药；进展 中图分类号：1078．5 文献标识码：A 文章编号：1006—4931(2014)06—0094—02 研究证实，CDRl基因与唑类的耐药性之间确实存在密切关系。在 20世纪80年代起，由于广谱抗生素的大量使用、HIV感染、 癌症化学治疗和器官移植引起的免疫抑制患者增加等因素，真菌 耐药念珠菌株中，CDRl基因的mRNA水平可增高5到8倍，说 感染逐年上升“，。同时随着抗真菌药物的大量使用，真菌的耐药 明CDRl基因在念珠菌产生对唑类药物获得性耐药中的重要作 率持续上升，影响了药物的治疗效果【2】。因此，了解真菌耐药性的 用。CDR2p其氨基酸序列有84％与CDRlp的氨基酸序列相同。 发生机制及其耐药性的现状，对进行新型抗真菌药物的研究和开 CDR2基因的高表达也与对抗真菌药物的耐药性有关，但CDR2 发具有十分重要的意义。抗真菌药物按结构类型大致分为唑类、 基因介导的耐药水平低于CDRl基因。 多烯类、丙烯胺类、氟胞嘧啶类等，其中唑类药物应用最广泛。在 在白色念珠菌中，CaMDRI基因可编码MFS转运子，即可产 此以唑类药物为重点，对抗真菌药物的耐药机制进行综述。 生跨膜转运蛋白MDRlp，该蛋白的功能为利用氢离子的跨膜浓 1 抗真菌药物的耐药机制 度差，逆向转运底物，使菌株表现出对药物的耐药性。在一些白色 1．1 唑类抗真菌药物 念珠菌耐药菌中，CaMDRl基因过度表达，而CDRl基因的表达 近年来关于真菌对唑类药物的耐药机制研究比较多。目前多 水平维持正常，这提示CaMDRl表达增高与唑类耐药密切相关， 数学者认为其耐药机制主要有：唑类药物的靶酶14DM发生改 变，包括基因突变导致靶酶与药物的亲和力降低，以及靶酶的过 与氟康唑有关，而与酮康唑、伊曲康唑无关”…。 度表达口1；耐药菌细胞膜上外排泵基因的过度表达H1。 真菌对唑类药物高度耐药是逐渐发展的，由几种耐药机制共 1)唑类药物的靶酶发生改变 同作用，最终导致真菌出现耐药表型。Calabrese等…1对耐药白色 念珠菌的流行病学调查发现，85％的耐药株为外排泵过度表达； 目前已经克隆得到编码14DM的基因，并定为ERGll基因。 ERGl 1基因的突变与过度表达均可使14DM结构发生改变，从而35％的耐药株为药物靶酶的改变；75％的耐药株为多因素联合耐 使药物的作用靶点改变。对唑类耐药的白色念珠菌菌株与敏感菌 药。耐药表型的出现通常是多种因素共同作用的结果，而且菌株 株进行ERGll基因的DNA测序，经比较可看出，在耐药菌中存过长时间暴露于一种唑类药物中会导致不同唑类药物之间的交 叉耐药。 在突变点(R467K)，是467位的精氨酸置换成赖氨酸【51。进一步 研究提示，R467K突变可降低靶酶对氟康唑的亲和力而产生耐药1．2 多烯类抗真菌药物 性。在ERGll基因上存在另一个突变点T315A，将315位的苏氨多烯类药物的作用机制是直接与真菌细胞膜上的固醇类物 酸置换成丙氨酸。这种特殊的突变直接发生在酶的活性部位，即